Tanda Neuro-Oftalmologi Ganglioglioma

Poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Ganglioglioma (GG) adalah tumor langka derajat rendah yang mencakup 0,4-1,7% dari seluruh tumor sistem saraf pusat.
• Gejala mata bervariasi tergantung lokasi tumor; di daerah suprasellar terjadi penurunan penglihatan dan defek lapang pandang, di daerah pineal terjadi paralisis tatap ke atas (sindrom Parinaud), dan di fossa posterior terjadi edema papil dan diplopia.
• Dalam tinjauan literatur GG suprasellar, gangguan fungsi penglihatan ditemukan pada 15 dari 19 kasus, dengan infiltrasi saraf optik, kiasma optikum, dan traktus optikus yang terkonfirmasi.
• Di daerah pineal, peningkatan tekanan intrakranial akibat hidrosefalus obstruktif menjadi penyebab utama edema papil bilateral.
• Mutasi BRAF V600E sering ditemukan pada GG derajat rendah, dan kehilangan CDKN2A/B menyertai transformasi anaplastik.
• Prognosis GG anaplastik buruk, dengan median survival 24,7–29 bulan, namun memanjang menjadi 44 bulan setelah reseksi total makroskopis.
• Inhibitor BRAF (dabrafenib + trametinib) menjadi pilihan terapi yang sedang diteliti untuk kasus transformasi anaplastik.

1. Apa saja tanda neuro-oftalmologis ganglioglioma?

Ganglioglioma (GG) adalah tumor campuran yang mengandung sel saraf atipikal dan sel glial. Sebagian besar tumor adalah derajat rendah (Grade 1-2 menurut klasifikasi WHO).

Ganglioglioma mencakup 0,4-1,7% dari seluruh tumor sistem saraf pusat, dengan insidensi tahunan sekitar 0,06-0,02 kasus per juta orang, sehingga sangat jarang. ^{1, 2)} Sekitar 19% GG dewasa terjadi di fossa posterior. ³⁾

Tanda neuro-oftalmologis dapat timbul ketika tumor menekan atau menginvasi struktur yang terlibat dalam jalur visual atau pergerakan mata, atau melalui peningkatan tekanan intrakranial. Memahami hubungan antara lokasi tumor dan gejala mata adalah kunci diagnosis.

Q Pada usia berapa ganglioglioma paling sering terjadi?

A

Ganglioglioma cenderung lebih sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, namun kasus pada dewasa dan lansia juga dilaporkan. GG serebelar telah dilaporkan pada usia 75 ²⁾ dan 76 ³⁾ tahun, menunjukkan tidak ada batas usia atas. Tumor dapat tumbuh sangat lambat; ada kasus GG yang ditemukan pada masa kanak-kanak dan tetap asimtomatik selama sekitar 60 tahun. ³⁾

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala Subjektif

Gejala subjektif neuro-oftalmologis akibat ganglioglioma bervariasi tergantung lokasi.

• Penurunan ketajaman penglihatan dan gangguan lapang pandang: Terjadi ketika lesi suprasellar mengenai saraf optik, kiasma optikum, atau traktus optikus.
• Diplopia (penglihatan ganda): Menunjukkan gangguan gerakan mata seperti kelumpuhan saraf abdusen. Dapat juga terjadi akibat peningkatan tekanan intrakranial.
• Sakit kepala: Terkait dengan peningkatan tekanan intrakranial akibat hidrosefalus. Sering dikeluhkan sebelum munculnya edema papil.
• Hilangnya lapang pandang atau pandangan kabur: Dirasakan sebagai gangguan penglihatan kronis akibat kompresi jalur penglihatan atau edema papil.

Temuan Klinis

Temuan oftalmologis bervariasi tergantung lokasi lesi.

Lesi Suprasellar

Infiltrasi saraf optik: Penurunan ketajaman penglihatan dan penyempitan lapang pandang sentripetal. Lima kasus infiltrasi langsung telah dilaporkan. ⁷⁾

Infiltrasi kiasma optikum: Hemianopsia bitemporal. Dikonfirmasi pada 9 dari 19 kasus GG suprasellar dalam sebuah tinjauan. ⁷⁾

Infiltrasi traktus optikus: Pola hemianopsia homonim. Satu kasus dilaporkan dalam literatur. ⁷⁾

Lesi daerah pineal

Sindrom Parinaud: Paralisis tatap ke atas, gangguan konvergensi, dan disosiasi pupil terhadap cahaya. Disebabkan oleh kompresi dorsal mesensefalon oleh tumor daerah pineal.

Edema papil bilateral: Penyebab utama adalah peningkatan tekanan intrakranial akibat hidrosefalus obstruktif. Kadang disertai kejang. ⁴⁾

Lesi fossa posterior

Edema papil: Edema papil bilateral yang menyertai hidrosefalus obstruktif.

Paralisis saraf abdusen: Terjadi sebagai tanda pseudolokalisasi akibat peningkatan tekanan intrakranial. Diplopia menjadi keluhan utama.

Li dkk meninjau 19 kasus GG suprasellar dan melaporkan bahwa 15/19 (79%) mengalami gangguan fungsi visual. ⁷⁾ Rinciannya adalah 5 kasus infiltrasi saraf optik, 9 kasus infiltrasi kiasma optikum, dan 1 kasus infiltrasi traktus optikus, menunjukkan bahwa tumor secara langsung menyerang jalur visual sebagai penyebab utama gangguan penglihatan dan lapang pandang.

Q Apa yang dimaksud dengan sindrom Parinaud?

A

Sindrom Parinaud disebabkan oleh kompresi atau kerusakan pada bagian dorsal otak tengah (kolikulus superior), dan ditandai dengan trias: paralisis tatapan ke atas, gangguan konvergensi, dan disosiasi pupil. Ini adalah temuan oftalmologis yang khas pada tumor daerah pineal, dan pada tumor daerah pineal termasuk ganglioglioma, sering terjadi bersamaan dengan hidrosefalus obstruktif. ⁴⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor risiko lingkungan yang pasti untuk ganglioglioma belum diketahui. Mutasi genetik telah terbukti berperan dalam pembentukan tumor.

• Mutasi BRAF V600E: Mutasi driver yang sering ditemukan pada GG derajat rendah.
• Delesi CDKN2A/B: Dilaporkan sebagai perubahan genetik tambahan yang terjadi selama transformasi anaplastik. ⁵⁾
• Mutasi H3F3A K27M dan mutasi NF1: Perubahan molekuler yang dilaporkan pada GG medula spinalis dan terkait dengan perjalanan anaplastik. ⁸⁾

Tingkat transformasi anaplastik bervariasi antar laporan, berkisar antara 0,6% hingga 14,5%. ¹⁾ GG anaplastik memiliki risiko tinggi untuk rekurensi dan metastasis.

Tambahan Spesialis

Kehamilan dapat terkait dengan perburukan cepat tumor otak yang sudah ada. Telah dilaporkan kasus seorang wanita hamil 23 tahun dengan GG anaplastik di kelenjar pineal yang mengalami perkembangan cepat edema papil bilateral, hidrosefalus obstruktif, dan kejang, sehingga diperlukan perhatian khusus terhadap gejala neuro-oftalmologis selama kehamilan. ⁴⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis ganglion glioma ditegakkan melalui kombinasi pencitraan saraf dan pemeriksaan histopatologi.

Pencitraan Saraf

MRI menjadi pusat diagnosis.

• Citra berbobot T1: Nodus mural dengan kista adalah gambaran khas. Efek kontras bervariasi.
• Citra berbobot T2: Komponen kista menunjukkan sinyal tinggi.
• Kalsifikasi: Ditemukan pada 6-30% kasus pada CT scan polos. ⁶⁾
• GG suprasellar: Timbul dari dasar ventrikel ketiga, dan pencitraan jalur optik MRI berguna untuk mengevaluasi infiltrasi ke jalur optik. ⁷⁾

Pemeriksaan oftalmologi

Evaluasi neuro-oftalmologi berikut dilakukan:

• Pemeriksaan fundus dan Optical Coherence Tomography (OCT): Untuk mengevaluasi ada tidaknya dan derajat edema papil.
• Pemeriksaan ketajaman penglihatan dan lapang pandang: Untuk mengidentifikasi pola gangguan jalur optik (monokular, bitemporal, homonim).
• Pemeriksaan gerakan mata: Untuk memeriksa adanya kelumpuhan saraf abdusen atau kelumpuhan pandangan ke atas.
• Refleks pupil: Menilai hilangnya refleks cahaya langsung (gangguan aferen) atau disosiasi cahaya (lesi badan pineal).

Diagnosis Banding

Pada GG serebelar, diferensiasi dari astrositoma piloid sangat sulit dan memerlukan konfirmasi histopatologis. ⁶⁾

Lokasi	Diagnosis banding utama
Suprasellar	Kraniofaringioma, glioma optik
Area kelenjar pineal	Germinoma, pinealositoma
Serebelum	Astrositoma piloid, meduloblastoma

Diagnosis Histopatologi dan Molekuler

Diagnosis pasti didasarkan pada diagnosis histologis. Konfirmasi mutasi BRAF V600E terkait langsung dengan pilihan terapi, sehingga saat ini menjadi item pencarian wajib. ⁵⁾

5. Pengobatan Standar

Reseksi Bedah

Reseksi total makroskopik (GTR) adalah pilihan pertama.

• Setelah GTR pada GG derajat rendah, prognosis yang baik dapat diharapkan. Dilaporkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun lebih dari 90%. ⁶⁾
• Pada GG anaplastik, median kelangsungan hidup setelah GTR adalah 44 bulan, lebih tinggi dari median kelangsungan hidup total reseksi tidak lengkap (24,7 bulan). ¹⁾
• Pada GG suprasellar, reseksi lengkap mungkin sulit karena perlindungan jalur optik.

Terapi Radiasi Adjuvan dan Kemoterapi

Pada GG anaplastik atau kasus tumor residual, radioterapi pascaoperasi dilakukan.

• Terdapat kasus GG anaplastik lobus temporal yang menjalani subtotal reseksi + radiasi 60 Gy + temozolomide 120 mg/hari mencapai kelangsungan hidup 24 bulan. ¹⁾
• Terdapat laporan GG anaplastik serebelum yang menjalani GTR + radioterapi termodulasi intensitas (IMRT) 40 Gy/15 fraksi mencapai tanpa kekambuhan selama 6 bulan. ²⁾

Berikut adalah periode kelangsungan hidup GG anaplastik.

Kondisi	Median kelangsungan hidup atau tingkat kelangsungan hidup
Seluruh GG anaplastik	24,7–29 bulan1, 8)
Setelah GTR (GG anaplastik)	44 bulan1)
Tingkat kelangsungan hidup 2 tahun (GG anaplastik)	Sekitar 40%2)
Tingkat kelangsungan hidup 2 tahun (GG tipe umum)	Sekitar 90%2)

Poin penting dalam pengobatan

• GG anaplastik memiliki risiko tinggi untuk kambuh dan metastasis, memerlukan pengobatan multimodal.
• Pada lesi kelenjar pineal, mungkin diperlukan tindakan darurat untuk hidrosefalus obstruktif (misalnya, pirau ventrikuloperitoneal).⁴⁾
• Telah dilaporkan kasus GG anaplastik spinal yang mengalami metastasis dalam 6 bulan pascaoperasi, sehingga perlu perhatian.⁸⁾

Q Bagaimana prognosis ganglioglioma anaplastik?

A

Median survival ganglioglioma anaplastik dilaporkan 24,7–29 bulan.^{1, 8)}Jika reseksi total makroskopis tercapai, dapat diperpanjang hingga 44 bulan.¹⁾Angka kelangsungan hidup 2 tahun untuk GG derajat rendah sekitar 90%, sedangkan untuk GG anaplastik sekitar 40%, menunjukkan perbedaan prognosis yang signifikan.²⁾

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Ganglioglioma adalah tumor yang terdiri dari sel saraf dan sel glial yang berdiferensiasi, dan efek neuro-oftalmologisnya disebabkan oleh mekanisme berikut:

• Infiltrasi langsung: Pada GG suprasellar, infiltrasi langsung ke saraf optik, kiasma optikum, dan traktus optikus menyebabkan gangguan jaras penglihatan.⁷⁾Luas infiltrasi bertambah seiring pertumbuhan tumor.
• Efek tekanan: Di fossa posterior dan daerah pineal, obstruksi ventrikel keempat dan akuaduktus serebri menyebabkan hidrosefalus obstruktif, mengakibatkan edema papil akibat peningkatan tekanan intrakranial dan palsi saraf abdusen palsu.
• Kompresi dorsal otak tengah: Tumor kelenjar pineal yang menekan colliculus superior dan komisura posterior menyebabkan sindrom Parinaud.

Pada tingkat molekuler, mutasi BRAF V600E secara konstitutif mengaktifkan jalur RAF-MEK-ERK, mendorong proliferasi sel tumor. Glioma derajat rendah yang hanya memiliki mutasi ini sering kali memiliki perjalanan yang lambat. Transformasi anaplastik telah terbukti melibatkan mutasi tambahan seperti delesi CDKN2A/B ⁵⁾, yang menjadi perhatian sebagai mekanisme keganasan.

Vizcaino dkk. menganalisis 3 kasus transformasi anaplastik glioma mutasi BRAF V600E dari aspek patologi, molekuler, dan epigenetik, dan menunjukkan bahwa akuisisi delesi CDKN2A/B penting untuk transformasi. ⁵⁾

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Penghambat BRAF

Terapi target molekuler yang menargetkan mutasi BRAF V600E telah diterapkan pada GG anaplastik.

Vizcaino dkk. melaporkan bahwa terapi kombinasi dabrafenib (penghambat BRAF) + trametinib (penghambat MEK) pada 3 kasus GG anaplastik yang mengalami transformasi dengan mutasi BRAF V600E mencapai stabilisasi penyakit selama 17–31 bulan.⁵⁾

Vemurafenib (penghambat BRAF lainnya) juga disebutkan untuk aplikasi pada GG anaplastik.²⁾ Obat target molekuler ini sedang diteliti sebagai pilihan pengobatan baru untuk kasus yang tidak dapat direseksi atau kambuh.

Q Dapatkah penghambat BRAF digunakan secara standar untuk ganglioglioma?

A

Saat ini masih dalam tahap penelitian dan bukan terapi standar. Kombinasi dabrafenib dan trametinib dilaporkan mencapai stabilisasi penyakit selama 17–31 bulan pada 3 kasus GG anaplastik ⁵⁾, namun diperlukan validasi melalui uji klinis skala besar. Konfirmasi mutasi BRAF V600E merupakan prasyarat.

---

8. Referensi

1. Lozano Guzmán I, Sandoval-Bonilla BA, Falcon Molina JE, et al. High-grade temporal ganglioglioma in an older adult woman. Cureus. 2023;15(9):e45862.
2. Waack A, Luna A, Norris J, et al. Cerebellar anaplastic ganglioglioma in a septuagenarian. Radiol Case Rep. 2024;19:1472-1475.
3. Ohtani N, Sasaki T, Yamoto T, et al. Extremely slow-growing cerebellar ganglioglioma in an elderly patient. Surg Neurol Int. 2024;15:33.
4. Capera LF, Aragón Mendoza RL, Gallo Roa R, et al. Anaplastic ganglioglioma in pregnancy a cause of cerebral edema and maternal death. Case Rep Perinat Med. 2022;11(1):20220002.
5. Vizcaino MA, Giannini C, Lalich D, et al. Ganglioglioma with anaplastic/high-grade transformation: Histopathologic, molecular, and epigenetic characterization of 3 cases. J Neuropathol Exp Neurol. 2024;83:416-424.
6. Tuan TA, Duc NM. Giant cerebellar ganglioglioma mimicking a pilocytic astrocytoma. J Clin Imaging Sci. 2021;11:3.
7. Li S, Xiong Y, Hu G, et al. Suprasellar ganglioglioma arising from the third ventricle floor: a case report and review of the literature. Tomography. 2022;8:2844-2853.
8. Dang H, Khan AB, Gadgil N, et al. Primary spinal intramedullary anaplastic ganglioglioma in a pediatric patient. Surg Neurol Int. 2023;14:55.