試驗設計
設計：隨機、雙盲、對照多中心試驗（印度南部）
對象：塗片陽性的絲狀真菌性角膜炎323例（鐮刀菌屬128例[40%]，麴菌屬54例[17%]，其他141例[43%]）
介入：5%那他黴素眼藥水 vs 1%伏立康唑眼藥水（每小時一次直到上皮化，之後每日4次，持續3週）
主要結果指標：3個月時的最佳矯正視力（BSCVA）
真菌性角膜潰瘍治療試驗（MUTT 1 & 2）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是真菌性角膜潰瘍治療試驗（MUTT）？
Section titled “1. 什麼是真菌性角膜潰瘍治療試驗（MUTT）？”真菌性角膜炎是一組導致嚴重視力障礙的角膜潰瘍，尤其在發展中國家。植物性外傷和長期使用類固醇是易感因素2)。由於症狀不明顯，診斷常被延誤，且治療反應比細菌感染差。
那他黴素（匹黴素）眼藥水是唯一獲得FDA核准用於真菌性角膜炎的眼藥水。同時，體外研究報告三唑類藥物伏立康唑具有更優的抗真菌活性。然而，比較這兩種藥物的隨機對照試驗尚缺乏。
MUTT試驗是在美國國家眼科研究所（NEI）支持下，在印度南部（和尼泊爾）進行的大規模隨機對照試驗，旨在解決這一臨床問題。該試驗由兩個子試驗組成：MUTT 1（2013年發表）和MUTT 2（2016年發表）。
Q
那他黴素和伏立康唑應如何區別使用？
A
根據MUTT 1的結果，對於鐮刀菌屬引起的真菌性角膜炎，那他黴素（匹黴素）是第一線治療。伏立康唑對鐮刀菌屬效果較差，不應作為單一療法。另一方面，對於非鐮刀菌屬的絲狀真菌（尤其是麴菌屬）或對匹黴素無反應的病例，推薦使用伏立康唑眼藥水2)。
2. 真菌性角膜炎的主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 真菌性角膜炎的主要症狀和臨床所見”早期可能症狀輕微，如疼痛不明顯，導致診斷延遲。
臨床所見（醫師檢查時確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查時確認的發現）”絲狀菌和酵母菌的臨床所見不同。MUTT試驗針對的是絲狀真菌性角膜炎。
- 羽毛狀潰瘍（hyphate ulcer）：白色至灰白色、邊界不清的病灶，是絲狀菌感染的特徵2)
- 角膜內皮斑（endothelial plaque）：角膜內皮面上盤狀附著物，是絲狀菌特有的所見2)
- 前房蓄膿：反映前房內嚴重發炎
- 角膜穿孔：感染加重、基質溶解進展時發生
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”絲狀菌性角膜炎中，鐮刀菌屬（尤其是茄病鐮刀菌）最常見2)。其次是麴菌屬、鏈格孢屬和擬青黴屬。
- 植物性外傷：絲狀菌存在於植物表面和土壤中，植物刺傷或農作時的眼外傷是最大風險2)
- 類固醇眼藥水：絲狀菌和酵母菌共同的危險因子2)。類固醇會修飾角膜所見，使典型表現變得不明確。
- 佩戴隱形眼鏡：絲狀菌感染的危險因子2)
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”確診需要病灶刮片和微生物學檢查 2)。
- 塗片鏡檢：革蘭染色確認菌絲。真菌螢光Y染色對真菌的特異性檢測有用 2)
- 培養檢查：使用沙保弱瓊脂培養基或馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養基。需要在37℃和室溫兩種條件下培養至少2週。
- 眼前節光學同調斷層掃描（AS-OCT）：用於評估角膜病變深度和角膜厚度 2)
- 活體共軛焦顯微鏡（IVCM）：可非侵入性觀察角膜內的真菌菌絲，但判讀需要熟練技術 2)
5. MUTT試驗結果及對治療的啟示
Section titled “5. MUTT試驗結果及對治療的啟示”MUTT 1：那他黴素 vs 伏立康唑
Section titled “MUTT 1：那他黴素 vs 伏立康唑”主要結果
MUTT 1的結論是，對於絲狀真菌性角膜炎，尤其是鐮刀菌屬，那他黴素比伏立康唑有更好的預後。鐮刀菌角膜炎的治療不應使用伏立康唑單一療法。
MUTT 2：口服伏立康唑的附加效果
Section titled “MUTT 2：口服伏立康唑的附加效果”MUTT 2納入了240例晚期真菌性角膜炎（視力低於20/400）患者。所有患者均接受那他黴素眼藥水+伏立康唑眼藥水，並比較口服伏立康唑組（首日400mg每日兩次，之後200mg每日兩次，共20天）與安慰劑組。
| 評估項目 | 結果 |
|---|---|
| 穿孔/治療性穿透性角膜移植術 | 無顯著差異（HR 0.82） |
| 3個月時最佳矯正遠視力 | 無顯著差異 |
| 不良事件 | VRC組48.7% vs 安慰劑組23.1% |
口服伏立康唑組中，肝酶升高和幻視等不良事件較常見。在鐮刀菌亞組中，穿孔/治療性穿透性角膜移植術發生率有降低趨勢（HR 0.49；P=0.03）。
二次分析：口服伏立康唑治療鐮刀菌角膜炎
Section titled “二次分析：口服伏立康唑治療鐮刀菌角膜炎”僅分析鐮刀菌角膜炎時，在局部那他黴素基礎上加用口服伏立康唑可能有益。穿孔/治療性穿透性角膜移植術的風險降低至0.43倍（P=0.1），3週時浸潤/疤痕大小減少1.89 mm（P<0.001）。
在日本指南中的定位
Section titled “在日本指南中的定位”在《感染性角膜炎診療指南（第3版）》的CQ-6中，對於真菌性角膜炎，自製伏立康唑滴眼液被「有條件推薦」（推薦強度：弱推薦，證據級別：B）2)。對於鐮刀菌屬，推薦匹黴素（那他黴素）作為多烯類一線藥物2)。
在日本，可使用5%匹黴素滴眼液（那他黴素）和1%匹黴素眼膏，相當於國外的5%那他黴素滴眼液2)。伏立康唑滴眼液是保險不給付的自製製劑，但應考慮用於鐮刀菌屬以外的絲狀真菌和對匹黴素無反應的病例2)。
Q
日本可用的真菌性角膜炎治療藥物有哪些？
A
在日本，保險給付的眼用局部抗真菌藥僅有匹黴素（5%滴眼液和1%眼膏）。其他自製製劑包括伏立康唑1%滴眼液、氟康唑0.2%滴眼液、咪康唑0.1%滴眼液和米卡芬淨0.1%滴眼液2)。全身用藥包括口服伏立康唑和靜脈注射兩性黴素B，但需注意副作用。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”絲狀真菌是具有分支絲狀結構的多細胞生物，存在於植物表面和土壤中。它們通過角膜外傷侵入組織，並延伸菌絲向角膜基質深層進展。
不同類別的抗真菌藥作用機制不同2)。
- 多烯類（那他黴素、兩性黴素B）：直接與真菌細胞膜中的麥角固醇結合，破壞細胞膜。發揮殺菌作用。
- 唑類（伏立康唑、氟康唑）：抑制麥角固醇合成，發揮抑真菌作用。藥物選擇性高，相對安全，但對鐮刀菌屬效果較弱2)
- 棘白菌素類（米卡芬淨）：選擇性抑制細胞壁β-葡聚糖合成。對念珠菌屬和麴菌屬有效，但對鐮刀菌屬無效2)
那他黴素是懸浮液，因此向角膜深層的穿透有限，但表層的殺真菌作用很強。伏立康唑全身給藥後能很好地進入前房，這也是MUTT 2中口服給藥的依據2)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”MUTT相關附加分析
Section titled “MUTT相關附加分析”- 視覺相關生活品質（2021年分析）：與伏立康唑相比，那他黴素帶來了更好的視覺相關生活品質
- 唑類抗藥性（2022年分析）：鐮刀菌屬和麴菌屬的唑類抗藥性呈增加趨勢
- 自行使用抗真菌藥物（2024年分析）：與預後不良和角膜穿孔相關
難治病例的外科處理
Section titled “難治病例的外科處理”Maniam等人報告了兩例白內障術後近平滑念珠菌角膜炎，對藥物治療無效，使用23G玻璃體切割器進行前房沖洗並去除內皮斑塊，獲得了良好的視力恢復1)。前房沖洗可作為避免治療性角膜移植術（TPK）的輔助治療方法1)。
致病真菌因國家和地區而異，鐮刀菌屬所佔比例影響治療效果2)。在解釋MUTT試驗結果時需要考慮這一點。未來的研究課題包括監測抗藥性趨勢、開發新型抗真菌藥物以及評估角膜交聯的聯合效果3)。
Q
MUTT 2的臨床意義是什麼？
A
MUTT 2表明，在晚期真菌性角膜炎中加用口服伏立康唑並不能改善整體預後。但在鐮刀菌亞組中，觀察到穿孔風險降低的趨勢，提示局部那他黴素聯合口服伏立康唑可能有用。然而，口服伏立康唑不良事件較多（肝酶升高、幻視），因此需要謹慎權衡風險與益處。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Maniam A, Chee Min L, Kiet Phang L, Vendargon FM, Othman O. Postoperative Fungal Keratitis Managed by Anterior Chamber Washout and Intracameral Amphotericin-B: A Report of Two Cases. Cureus. 2021;13(12):e20769. doi:10.7759/cureus.20769. PMID:35111454; PMCID:PMC8793004.
- 日本眼感染症学会感染性角膜炎診療ガイドライン第3版作成委員会. 感染性角膜炎診療ガイドライン(第3版). 日眼会誌. 2023;127(10):859-895.
- American Academy of Ophthalmology. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.