La cheratite fungina è un gruppo di ulcere corneali che causano grave compromissione visiva, specialmente nei paesi in via di sviluppo. I traumi vegetali e l’uso prolungato di steroidi sono fattori predisponenti 2). A causa della scarsità di sintomi, la diagnosi è spesso ritardata e la risposta al trattamento è peggiore rispetto alle infezioni batteriche.
Il collirio di natamicina (pimaricina) è l’unico collirio approvato dalla FDA per la cheratite fungina. D’altra parte, studi in vitro hanno riportato che il voriconazolo, un farmaco triazolico, ha un’attività antifungina superiore. Tuttavia, mancavano studi randomizzati controllati che confrontassero i due farmaci.
Lo studio MUTT è un ampio studio randomizzato controllato condotto nell’India meridionale (e Nepal) con il supporto del National Eye Institute (NEI) degli Stati Uniti per affrontare questo problema clinico. Si compone di due studi: MUTT 1 (pubblicato nel 2013) e MUTT 2 (pubblicato nel 2016).
Sulla base dei risultati di MUTT 1, la natamicina (pimaricina) è il trattamento di prima scelta per la cheratite fungina da Fusarium spp. Il voriconazolo è meno efficace contro Fusarium e non dovrebbe essere usato in monoterapia. D’altra parte, per i funghi filamentosi diversi da Fusarium (in particolare Aspergillus) o nei casi che non rispondono alla pimaricina, si raccomanda l’uso di collirio di voriconazolo 2).
Inizialmente sintomi come il dolore possono essere scarsi, portando a un ritardo nella diagnosi.
I reperti clinici differiscono tra funghi filamentosi e lieviti. Lo studio MUTT riguarda la cheratite fungina filamentosa.
Nella cheratite filamentosa, il genere Fusarium (in particolare Fusarium solani) è il più frequente2). Seguono i generi Aspergillus, Alternaria e Paecilomyces.
Per la diagnosi definitiva sono necessari il raschiamento della lesione e l’esame microbiologico 2).
Disegno dello studio
Disegno: Studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato (India meridionale)
Partecipanti: 323 casi di cheratite fungina filamentosa con striscio positivo (Fusarium spp. 128 [40%], Aspergillus spp. 54 [17%], altri 141 [43%])
Intervento: Collirio di natamicina al 5% vs collirio di voriconazolo all’1% (ogni ora fino alla riepitelizzazione, poi 4 volte al giorno per 3 settimane)
Endpoint primario: Migliore acuità visiva corretta con occhiali (BSCVA) a 3 mesi
Risultati principali
BSCVA a 3 mesi: il gruppo natamicina era superiore di 1,4 linee (coefficiente di regressione -0,18 logMAR; P=0,06)
Sottogruppo Fusarium: il gruppo natamicina era superiore di 4,1 linee (coefficiente di regressione -0,41 logMAR; P<0,001)
Perforazione/TPK: significativamente più frequente nel gruppo voriconazolo (34 casi vs 18 casi; OR 0,42; P<0,001)
Guarigione microbiologica (giorno 6): la natamicina era superiore (tasso di positività colturale 15% vs 48%)
Conclusione di MUTT 1: nella cheratite fungina filamentosa, in particolare Fusarium spp., la natamicina ha mostrato risultati migliori rispetto al voriconazolo. Il voriconazolo non deve essere usato in monoterapia per il trattamento della cheratite da Fusarium.
MUTT 2 ha incluso 240 casi di cheratite fungina avanzata (acuità visiva inferiore a 20/400). Tutti hanno ricevuto gocce oculari di natamicina + voriconazolo, e sono stati confrontati un gruppo con voriconazolo orale (400 mg due volte al giorno il primo giorno, poi 200 mg due volte al giorno per 20 giorni) e un gruppo placebo.
| Criterio di valutazione | Risultato |
|---|---|
| Perforazione/TPK | Nessuna differenza significativa (HR 0,82) |
| BSCVA a 3 mesi | Nessuna differenza significativa |
| Eventi avversi | Gruppo VRC 48,7% vs gruppo placebo 23,1% |
Nel gruppo con voriconazolo orale, gli eventi avversi come l’aumento degli enzimi epatici e le allucinazioni visive erano più frequenti. Nel sottogruppo Fusarium è stata osservata una tendenza alla riduzione dell’incidenza di perforazione/TPK (HR 0,49; P=0,03).
L’analisi della sola cheratite da Fusarium ha mostrato che l’aggiunta di voriconazolo orale alle gocce di natamicina potrebbe essere benefica. Il rischio di perforazione/TPK è stato ridotto di 0,43 volte (P=0,1) e la dimensione dell’infiltrato/cicatrice era più piccola di 1,89 mm a 3 settimane (P<0,001).
Nel CQ-6 delle linee guida per la gestione della cheratite infettiva (3a edizione), le gocce di voriconazolo preparate in proprio per la cheratite fungina sono «raccomandate condizionatamente» (forza della raccomandazione: debole, livello di evidenza: B)2). Per le specie Fusarium, la pimaricina (natamicina) è raccomandata come farmaco di prima linea della classe dei polieni2).
In Giappone sono disponibili gocce di pimaricina al 5% (natamicina) e unguento oftalmico di pimaricina all’1%, che corrispondono alla soluzione di natamicina al 5% utilizzata all’estero2). Le gocce di voriconazolo sono una preparazione locale non coperta da assicurazione, ma il loro uso dovrebbe essere considerato per i funghi filamentosi diversi da Fusarium e nei casi refrattari alla pimaricina2).
In Giappone, l’unico farmaco antimicotico topico oftalmico coperto da assicurazione è la pimaricina (gocce al 5% e unguento all’1%). Inoltre, come preparazioni locali non coperte, vengono utilizzate gocce di voriconazolo all’1%, gocce di fluconazolo allo 0,2%, gocce di miconazolo allo 0,1% e gocce di micafungina allo 0,1%2). Per la somministrazione sistemica, anche il voriconazolo orale e l’amfotericina B endovena sono opzioni, ma richiedono attenzione agli effetti collaterali.
I funghi filamentosi sono strutture multicellulari filamentose ramificate che vivono sulle superfici delle piante e nel suolo. Penetrano nel tessuto corneale in seguito a un trauma e progrediscono in profondità nello stroma corneale estendendo le ife.
I meccanismi d’azione differiscono a seconda della classe di antimicotici2).
La natamicina è una sospensione, quindi la sua penetrazione negli strati profondi della cornea è limitata, ma l’effetto fungicida superficiale è potente. Il voriconazolo per via sistemica penetra bene nella camera anteriore, il che ha giustificato la somministrazione orale nello studio MUTT 22).
Maniam et al. hanno riportato due casi di cheratite da Candida parapsilosis dopo intervento di cataratta, resistenti alla terapia medica, in cui il lavaggio della camera anteriore e la rimozione delle placche endoteliali con un vitrectomo 23G hanno portato a un buon recupero visivo1). Il lavaggio della camera anteriore può essere un trattamento adiuvante per evitare la cheratoplastica terapeutica (TPK)1).
I funghi patogeni variano in base al paese e alla regione, e la proporzione di Fusarium influenza i risultati del trattamento2). Questo punto deve essere considerato nell’interpretazione dei risultati dello studio MUTT. Il monitoraggio delle tendenze di resistenza ai farmaci, lo sviluppo di nuovi antimicotici e l’effetto combinato del cross-linking corneale3) sono temi di ricerca futuri.
MUTT 2 ha dimostrato che l’aggiunta di voriconazolo orale non migliora l’esito globale nella cheratite fungina avanzata. Tuttavia, nel sottogruppo Fusarium è stata osservata una tendenza alla riduzione del rischio di perforazione, suggerendo l’utilità della combinazione di natamicina topica con voriconazolo orale. Tuttavia, il voriconazolo orale presenta molti effetti avversi (aumento degli enzimi epatici, allucinazioni visive), pertanto è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
