La kératite fongique est un groupe d’ulcères cornéens provoquant une déficience visuelle sévère, en particulier dans les pays en développement. Les traumatismes végétaux et l’utilisation prolongée de corticostéroïdes sont des facteurs prédisposants 2). Le diagnostic est souvent retardé en raison de la pauvreté des symptômes, et la réponse au traitement est moins bonne que pour les infections bactériennes.
Le collyre à la natamycine (pimaricine) est le seul collyre approuvé par la FDA pour la kératite fongique. En revanche, des études in vitro ont rapporté que le voriconazole, un agent triazolé, présentait une activité antifongique supérieure. Cependant, les essais contrôlés randomisés comparant les deux médicaments étaient insuffisants.
L’essai MUTT est un vaste essai contrôlé randomisé mené dans le sud de l’Inde (et au Népal) avec le soutien du National Eye Institute (NEI) des États-Unis pour répondre à ce problème clinique. Il se compose de deux études : MUTT 1 (publié en 2013) et MUTT 2 (publié en 2016).
QComment différencier l'utilisation de la natamycine et du voriconazole ?
A
Sur la base des résultats de MUTT 1, la natamycine (pimaricine) est le traitement de première intention de la kératite fongique à Fusarium. Le voriconazole est moins efficace contre Fusarium et ne doit pas être utilisé en monothérapie. En revanche, pour les moisissures autres que Fusarium (en particulier Aspergillus) ou les cas ne répondant pas à la pimaricine, l’utilisation de collyre au voriconazole est recommandée 2).
2. Principaux symptômes et signes cliniques de la kératite fongique
Dans la kératite filamenteuse, le genre Fusarium (en particulier Fusarium solani) est le plus fréquent2). Viennent ensuite les genres Aspergillus, Alternaria et Paecilomyces.
Traumatisme végétal : les champignons filamenteux vivent à la surface des plantes et dans le sol ; les blessures oculaires par des plantes ou lors de travaux agricoles constituent le risque le plus important2)
Collyres stéroïdiens : facteur de risque commun aux champignons filamenteux et aux levures2). Les stéroïdes modifient les signes cornéens et rendent les signes typiques moins évidents.
Port de lentilles de contact : facteur de risque d’infection par champignon filamenteux2)
Le diagnostic de certitude nécessite un grattage de la lésion et un examen microbiologique 2).
Examen direct : La coloration de Gram permet d’identifier les filaments fongiques. La coloration Fungiflora Y est utile pour la détection spécifique des champignons 2)
Culture : Utiliser le milieu de Sabouraud ou le milieu pomme de terre dextrose. La culture doit être réalisée à 37°C et à température ambiante pendant au moins deux semaines.
Microscopie confocale in vivo (IVCM) : Permet d’observer de manière non invasive les filaments fongiques dans la cornée, mais son interprétation nécessite une expertise 2)
5. Résultats de l’essai MUTT et implications pour le traitement
Conception : Essai multicentrique randomisé en double aveugle contrôlé (sud de l’Inde)
Participants : 323 cas de kératite fongique filamenteuse à frottis positif (Fusarium spp. 128 cas [40%], Aspergillus spp. 54 cas [17%], autres 141 cas [43%])
Intervention : Collyre de natamycine à 5% vs collyre de voriconazole à 1% (toutes les heures jusqu’à réépithélialisation, puis 4 fois par jour pendant 3 semaines)
Critère principal : Meilleure acuité visuelle corrigée (BSCVA) à 3 mois
Principaux résultats
BSCVA à 3 mois : Le groupe natamycine était supérieur de 1,4 ligne (coefficient de régression -0,18 logMAR ; P=0,06)
Sous-groupe Fusarium : Le groupe natamycine était supérieur de 4,1 lignes (coefficient de régression -0,41 logMAR ; P<0,001)
Perforation/TPK : Significativement plus fréquent dans le groupe voriconazole (34 cas vs 18 cas ; OR 0,42 ; P<0,001)
Guérison microbiologique (jour 6) : La natamycine était supérieure (taux de culture positive 15 % vs 48 %)
En conclusion de MUTT 1, la natamycine a montré de meilleurs résultats que le voriconazole dans les kératites fongiques filamenteuses, en particulier pour le genre Fusarium. Le voriconazole ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement de la kératite à Fusarium.
MUTT 2 a inclus 240 cas de kératite fongique avancée (acuité visuelle inférieure à 20/400). Tous ont reçu des gouttes de natamycine + voriconazole, et ont été comparés entre un groupe voriconazole oral (400 mg deux fois par jour le premier jour, puis 200 mg deux fois par jour pendant 20 jours) et un groupe placebo.
Critère d’évaluation
Résultat
Perforation/TPK
Pas de différence significative (HR 0,82)
BSCVA à 3 mois
Pas de différence significative
Événements indésirables
Groupe VRC 48,7 % vs groupe placebo 23,1 %
Dans le groupe voriconazole oral, les événements indésirables tels que l’élévation des enzymes hépatiques et les hallucinations visuelles étaient plus fréquents. Dans le sous-groupe Fusarium, une tendance à la diminution de l’incidence de la perforation/TPK a été observée (HR 0,49 ; P=0,03).
Analyse secondaire : voriconazole oral pour la kératite à Fusarium
L’analyse de la kératite à Fusarium seule a montré que l’ajout de voriconazole oral aux gouttes de natamycine pourrait être bénéfique. Le risque de perforation/TPK a été réduit de 0,43 fois (P=0,1) et la taille de l’infiltrat/de la cicatrice était plus petite de 1,89 mm à 3 semaines (P<0,001).
Dans la CQ-6 des directives pour la prise en charge de la kératite infectieuse (3e édition), les gouttes de voriconazole préparées localement pour la kératite fongique sont « recommandées sous condition » (force de recommandation : faible, niveau de preuve : B)2). Pour les espèces Fusarium, la pimaricine (natamycine) est recommandée comme traitement de première intention de la classe des polyènes2).
Au Japon, les gouttes de pimaricine à 5 % (natamycine) et la pommade ophtalmique de pimaricine à 1 % sont disponibles, ce qui correspond à la solution de natamycine à 5 % utilisée à l’étranger2). Les gouttes de voriconazole sont une préparation locale non couverte par l’assurance maladie, mais leur utilisation doit être envisagée pour les moisissures filamenteuses autres que Fusarium et les cas réfractaires à la pimaricine2).
QQuels sont les médicaments disponibles au Japon pour traiter la kératite fongique ?
A
Au Japon, le seul antifongique topique ophtalmique couvert par l’assurance maladie est la pimaricine (gouttes à 5 % et pommade à 1 %). En outre, des préparations locales non couvertes sont utilisées : solution de voriconazole à 1 %, solution de fluconazole à 0,2 %, solution de miconazole à 0,1 % et solution de micafungine à 0,1 %2). Pour l’administration systémique, le voriconazole oral et l’amphotéricine B intraveineuse sont également des options, mais nécessitent une attention particulière aux effets secondaires.
Les moisissures filamenteuses sont des structures multicellulaires en forme de filaments ramifiés, présentes à la surface des plantes et dans le sol. Elles pénètrent dans le tissu cornéen à la suite d’un traumatisme et progressent en profondeur dans le stroma cornéen en étendant leurs hyphes.
Les mécanismes d’action diffèrent selon les classes d’antifongiques2).
Polyènes (natamycine, amphotéricine B) : se lient directement à l’ergostérol de la membrane cellulaire fongique et endommagent la membrane. Ils exercent un effet fongicide.
Azolés (voriconazole, fluconazole) : inhibent la synthèse de l’ergostérol, exerçant un effet fongistatique. Ils sont très sélectifs et relativement sûrs, mais peu efficaces contre Fusarium2)
Candines (micafungine) : inhibent sélectivement la synthèse du β-glucane de la paroi cellulaire. Efficaces contre Candida et Aspergillus, mais inefficaces contre Fusarium2)
La natamycine étant une suspension, sa pénétration dans les couches profondes de la cornée est limitée, mais son effet fongicide en surface est puissant. Le voriconazole par voie systémique pénètre bien dans la chambre antérieure, ce qui a justifié son administration orale dans l’essai MUTT 22).
Maniam et al. ont rapporté deux cas de kératite à Candida parapsilosis après chirurgie de la cataracte, résistants au traitement médical, pour lesquels un lavage de la chambre antérieure et l’ablation de plaques endothéliales à l’aide d’un vitréotome 23G ont permis une bonne récupération visuelle1). Le lavage de la chambre antérieure peut être un traitement adjuvant pour éviter une kératoplastie thérapeutique (TPK)1).
Les champignons pathogènes varient selon les pays et les régions, et la proportion de Fusarium influence les résultats thérapeutiques2). Ce point doit être pris en compte dans l’interprétation des résultats de l’essai MUTT. La surveillance des tendances de la résistance aux médicaments, le développement de nouveaux antifongiques et l’effet combiné de la cross-linking cornéen3) sont des sujets de recherche futurs.
QQuelle est la signification clinique de MUTT 2 ?
A
MUTT 2 a montré que l’ajout de voriconazole oral n’améliore pas le pronostic global dans les kératites fongiques avancées. Cependant, dans le sous-groupe Fusarium, une tendance à la réduction du risque de perforation a été observée, suggérant l’utilité de l’association de la natamycine topique au voriconazole oral. Cependant, le voriconazole oral présente de nombreux effets indésirables (élévation des enzymes hépatiques, hallucinations visuelles), nécessitant une évaluation prudente des risques et bénéfices.
Maniam A, Chee Min L, Kiet Phang L, Vendargon FM, Othman O. Postoperative Fungal Keratitis Managed by Anterior Chamber Washout and Intracameral Amphotericin-B: A Report of Two Cases. Cureus. 2021;13(12):e20769. doi:10.7759/cureus.20769. PMID:35111454; PMCID:PMC8793004.
