La queratitis fúngica es un grupo de úlceras corneales que causan deterioro visual grave, especialmente en países en desarrollo. El traumatismo vegetal y el uso prolongado de esteroides son factores predisponentes 2). Los síntomas son sutiles, lo que retrasa el diagnóstico, y la respuesta al tratamiento es peor en comparación con las infecciones bacterianas.
Las gotas oftálmicas de natamicina (pimaricina) son el único medicamento tópico aprobado por la FDA para la queratitis fúngica. Mientras tanto, estudios in vitro han informado que el voriconazol, un agente triazólico, muestra una actividad antifúngica superior. Sin embargo, faltaban ensayos controlados aleatorizados que compararan ambos fármacos.
El ensayo MUTT fue un ECA a gran escala realizado en el sur de India (y Nepal) con el apoyo del Instituto Nacional del Ojo (NEI) para abordar este problema clínico. Consta de dos ensayos: MUTT 1 (publicado en 2013) y MUTT 2 (publicado en 2016).
Según los resultados de MUTT 1, la natamicina (pimaricina) es el tratamiento de primera línea para la queratitis fúngica causada por Fusarium. El voriconazol es menos efectivo contra Fusarium y no debe usarse como monoterapia. Por otro lado, para hongos filamentosos distintos de Fusarium (especialmente Aspergillus) o casos que no responden a pimaricina, se recomiendan las gotas oftálmicas de voriconazol 2).
En las etapas iniciales, los síntomas como el dolor pueden ser leves, lo que retrasa el diagnóstico.
Los hallazgos clínicos difieren entre hongos filamentosos y levaduras. El ensayo MUTT se centró en la queratitis por hongos filamentosos.
En la queratitis por hongos filamentosos, las especies de Fusarium (especialmente Fusarium solani) son las más frecuentes2). Le siguen las especies de Aspergillus, Alternaria y Paecilomyces.
El diagnóstico definitivo requiere el raspado de la lesión y el examen microbiológico 2).
Diseño del ensayo
Diseño: Ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado (sur de la India)
Sujetos: 323 casos de queratitis fúngica filamentosa con frotis positivo (Fusarium spp. 128 [40%], Aspergillus spp. 54 [17%], otros 141 [43%])
Intervención: Gotas oftálmicas de natamicina al 5% vs. gotas oftálmicas de voriconazol al 1% (cada hora hasta la epitelización, luego 4 veces al día durante 3 semanas)
Variable principal: Mejor agudeza visual corregida con gafas (BSCVA) a los 3 meses
Resultados principales
AVMC a los 3 meses: El grupo de natamicina fue superior en 1.4 líneas (coeficiente de regresión -0.18 logMAR; P=0.06)
Subgrupo Fusarium: El grupo de natamicina fue superior en 4.1 líneas (coeficiente de regresión -0.41 logMAR; P<0.001)
Perforación/QPT: Significativamente más frecuente en el grupo de voriconazol (34 casos vs 18 casos; OR 0.42; P<0.001)
Cura microbiológica (día 6): La natamicina fue superior (tasa de cultivo positivo 15% vs 48%)
Como conclusión de MUTT 1, la natamicina mostró mejores resultados que el voriconazol para la queratitis fúngica filamentosa, especialmente del género Fusarium. El voriconazol no debe usarse como monoterapia en la queratitis por Fusarium.
MUTT 2 incluyó 240 casos de queratitis fúngica avanzada (agudeza visual inferior a 20/400). Todos los pacientes recibieron natamicina tópica más voriconazol tópico, y se comparó un grupo de voriconazol oral (400 mg dos veces al día el día 1, luego 200 mg dos veces al día durante 20 días) con un grupo placebo.
| Variable de evaluación | Resultado |
|---|---|
| Perforación/QPT | Sin diferencia significativa (HR 0.82) |
| AVMC a los 3 meses | Sin diferencia significativa |
| Eventos adversos | Grupo VRC 48.7% vs grupo placebo 23.1% |
En el grupo de voriconazol oral, los eventos adversos como elevación de enzimas hepáticas y alucinaciones visuales fueron más frecuentes. En el subgrupo Fusarium, se observó una tendencia a la reducción de la tasa de perforación/TPK (HR 0.49; P=0.03).
Al analizar solo la queratitis por Fusarium, agregar voriconazol oral a la natamicina tópica mostró un beneficio potencial. El riesgo de perforación/TPK disminuyó a 0.43 veces (P=0.1), y el tamaño del infiltrado/cicatriz fue 1.89 mm menor a las 3 semanas (P<0.001).
En la CQ-6 de la Guía de Práctica Clínica para Queratitis Infecciosa (3.ª edición), las gotas oftálmicas de voriconazol preparadas en casa para queratitis fúngica se “recomiendan condicionalmente” (fuerza de recomendación: recomendación débil, nivel de evidencia: B)2). Para especies de Fusarium, se recomienda pimaricina (natamicina) como agente de primera línea de los polienos2).
En Japón, están disponibles las gotas oftálmicas de pimaricina al 5% (natamicina) y el ungüento oftálmico de pimaricina al 1%, equivalentes a la solución oftálmica de natamicina al 5% en el extranjero2). Las gotas oftálmicas de voriconazol son una preparación casera no cubierta por el seguro, pero deben considerarse para hongos filamentosos distintos de Fusarium y casos refractarios a pimaricina2).
En Japón, el único antifúngico tópico oftálmico cubierto por el seguro es la pimaricina (gotas oftálmicas al 5% y ungüento al 1%). Otras preparaciones caseras incluyen gotas oftálmicas de voriconazol al 1%, fluconazol al 0.2%, miconazol al 0.1% y micafungina al 0.1%2). Las opciones sistémicas incluyen voriconazol oral y anfotericina B intravenosa, pero se debe tener precaución con los efectos secundarios.
Los hongos filamentosos son estructuras multicelulares con filamentos ramificados que habitan en superficies vegetales y suelo. Invaden el tejido corneal tras un traumatismo y progresan a través del estroma corneal extendiendo hifas hacia capas más profundas.
Los mecanismos de acción difieren entre las clases de antifúngicos2).
La natamicina es una suspensión, por lo que su penetración en las capas profundas de la córnea es limitada, pero su efecto fungicida en la superficie es potente. El voriconazol tiene buena penetración en la cámara anterior con administración sistémica, lo que fue la base para la administración oral en MUTT 22).
Maniam et al. reportaron dos casos de queratitis por Candida parapsilosis después de cirugía de cataratas que fueron resistentes al tratamiento médico. Realizaron irrigación de la cámara anterior y eliminación de placa endotelial con un vitrectomo de 23G, logrando una buena recuperación visual1). La irrigación de la cámara anterior puede ser un tratamiento adyuvante para evitar la queratoplastia penetrante terapéutica (TPK)1).
Los hongos causantes varían según el país y la región, y la proporción de especies de Fusarium afecta los resultados del tratamiento2). Este punto debe considerarse al interpretar los resultados de los ensayos MUTT. Los temas de investigación futuros incluyen la vigilancia de las tendencias de resistencia, el desarrollo de nuevos agentes antifúngicos y la evaluación del efecto combinado del cross-linking corneal3).
MUTT 2 mostró que agregar voriconazol oral no mejora los resultados generales en la queratitis fúngica avanzada. Sin embargo, en el subgrupo de Fusarium se observó una tendencia a la reducción del riesgo de perforación, lo que sugiere la utilidad de combinar voriconazol oral con natamicina tópica. No obstante, el voriconazol oral tiene muchos eventos adversos (elevación de enzimas hepáticas, alucinaciones visuales), por lo que se requiere una cuidadosa evaluación de riesgos y beneficios.
