Fungal keratit, özellikle gelişmekte olan ülkelerde ciddi görme kaybına yol açan bir kornea ülseri grubudur. Bitkisel travmalar ve uzun süreli steroid kullanımı predispozan faktörlerdir 2). Semptomların az olması nedeniyle tanı sıklıkla gecikir ve tedaviye yanıt bakteriyel enfeksiyona göre daha kötüdür.
Natamisin (pimarisin) göz damlası, fungal keratit için FDA onaylı tek göz damlasıdır. Öte yandan, in vitro çalışmalar triazol grubu ilaç olan vorikonazolün daha üstün antifungal aktivite gösterdiğini bildirmiştir. Ancak bu iki ilacı karşılaştıran yeterli randomize kontrollü çalışma bulunmamaktaydı.
MUTT çalışması, bu klinik soruna yönelik olarak ABD Ulusal Göz Enstitüsü (NEI) desteğiyle Güney Hindistan (ve Nepal)‘da yürütülen büyük bir randomize kontrollü çalışmadır. MUTT 1 (2013’te yayınlandı) ve MUTT 2 (2016’da yayınlandı) olmak üzere iki çalışmadan oluşur.
MUTT 1 sonuçlarına dayanarak, Fusarium türlerine bağlı fungal keratitte natamisin (pimarisin) birinci basamak tedavidir. Vorikonazolün Fusarium’a karşı etkinliği düşüktür ve monoterapi olarak kullanılmamalıdır. Öte yandan, Fusarium dışı filamentöz mantarlarda (özellikle Aspergillus türleri) veya pimarisine yanıt vermeyen olgularda vorikonazol göz damlası kullanımı önerilir 2).
Erken dönemde ağrı gibi belirtiler az olabilir ve bu durum tanıda gecikmeye yol açar.
İpliksi mantarlar ve mayalar arasında klinik bulgular farklılık gösterir. MUTT çalışmasının hedefi ipliksi mantar keratitidir.
İpliksi mantar keratitinde en sık Fusarium cinsi (özellikle Fusarium solani) görülür2). Bunu Aspergillus, Alternaria ve Paecilomyces takip eder.
Kesin tanı için lezyon bölgesinden kazıma ve mikrobiyolojik inceleme gereklidir2).
Çalışma Tasarımı
Tasarım: Randomize, çift kör, kontrollü, çok merkezli çalışma (Güney Hindistan)
Katılımcılar: Yayma pozitif 323 filamentöz fungal keratit vakası (128 Fusarium [%40], 54 Aspergillus [%17], 141 diğer [%43])
Müdahale: %5 natamisin göz damlası vs %1 vorikonazol göz damlası (epitelizasyona kadar saatte bir, ardından 3 hafta boyunca günde 4 kez)
Birincil sonlanım: 3 ayda en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (BSCVA)
Ana Sonuçlar
3 aylık BSCVA: Natamisin grubu 1.4 satır üstün (regresyon katsayısı -0.18 logMAR; P=0.06)
Fusarium alt grubu: Natamisin grubu 4.1 satır üstün (regresyon katsayısı -0.41 logMAR; P<0.001)
Perforasyon/TPK: Vorikonazol grubunda anlamlı derecede daha sık (34 vaka vs 18 vaka; OR 0.42; P<0.001)
Mikrobiyolojik iyileşme (6. gün): Natamisin üstündü (pozitif kültür oranı %15 vs %48)
MUTT 1’in sonucu olarak, filamentöz fungal keratit, özellikle Fusarium türlerinde, natamisin vorikonazole göre daha iyi sonuçlar göstermiştir. Fusarium keratit tedavisinde vorikonazol monoterapi olarak kullanılmamalıdır.
MUTT 2, ileri evre fungal keratit (görme keskinliği 20/400’ün altında) olan 240 hastayı içermiştir. Tüm hastalara natamisin damla + vorikonazol damla uygulanmış ve oral vorikonazol grubu (ilk gün 400 mg 2 kez/gün, ardından 200 mg 2 kez/gün 20 gün) ile plasebo grubu karşılaştırılmıştır.
| Değerlendirme kriteri | Sonuç |
|---|---|
| Perforasyon/TPK | Anlamlı fark yok (HR 0.82) |
| 3 aylık BSCVA | Anlamlı fark yok |
| Advers olaylar | VRC grubu %48.7 vs plasebo grubu %23.1 |
Oral vorikonazol grubunda karaciğer enzim yükselmesi ve görsel halüsinasyonlar gibi yan etkiler daha fazlaydı. Fusarium alt grubunda perforasyon/TPK insidansında azalma eğilimi gözlendi (HR 0.49; P=0.03).
Yalnızca Fusarium keratiti analiz edildiğinde, natamisin damlaya oral vorikonazol eklenmesinin faydalı olabileceği gösterildi. Perforasyon/TPK hazardı 0.43 kat azaldı (P=0.1) ve 3. haftada infiltrasyon/skar boyutu 1.89 mm daha küçüktü (P<0.001).
Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu (3. Baskı) CQ-6’da, fungal keratit için vorikonazolün eczanede hazırlanan göz damlası “koşullu olarak önerilir” (öneri gücü: zayıf, kanıt düzeyi: B) şeklinde belirtilmiştir 2). Fusarium türleri için primar (natamisin) polien birinci basamak ilaç olarak önerilmektedir 2).
Japonya’da %5 primar (natamisin) göz damlası ve %1 primar göz merhemi mevcuttur ve yurtdışındaki %5 natamisin göz damlasına eşdeğerdir 2). Vorikonazol göz damlası sigorta kapsamı dışında eczanede hazırlanan bir preparattır, ancak Fusarium dışındaki küf mantarları ve primar dirençli olgularda kullanımı düşünülmelidir 2).
Japonya’da sigorta kapsamında olan tek topikal oküler antifungal primardır (%5 göz damlası ve %1 göz merhemi). Bunun dışında eczanede hazırlanan preparatlar olarak vorikonazol %1 göz damlası, flukonazol %0.2 göz damlası, mikonazol %0.1 göz damlası ve mikafungin %0.1 göz damlası kullanılmaktadır 2). Sistemik tedavi olarak oral vorikonazol ve intravenöz amfoterisin B de seçeneklerdir, ancak yan etkilere dikkat edilmelidir.
Küf mantarları, bitki yüzeylerinde ve toprakta yaşayan dallanan filamentli çok hücreli yapılardır. Korneaya travma ile dokuya girerek hiflerini uzatır ve kornea stromasında derinlere doğru ilerler.
Antifungal ilaçların etki mekanizmaları sınıflarına göre farklılık gösterir 2).
Natamisin süspansiyon olduğu için korneanın derin katmanlarına geçişi sınırlıdır, ancak yüzeyde güçlü bir antifungal etkiye sahiptir. Vorikonazol sistemik uygulamada ön kamaraya iyi geçer ve MUTT 2’de oral uygulamanın temelini oluşturmuştur2).
Maniam ve ark., katarakt cerrahisi sonrası gelişen ve ilaca dirençli iki Candida parapsilosis keratit olgusunda, 23G vitrektom ile ön kamara yıkaması ve endotelyal plak çıkarılması uygulamış ve iyi görme geri kazanımı bildirmiştir1). Ön kamara yıkaması, terapötik keratoplastiden (TPK) kaçınmak için yardımcı bir tedavi olabilir1).
Etken mantarlar ülkeye ve bölgeye göre değişir ve Fusarium türlerinin oranı tedavi sonuçlarını etkiler2). MUTT çalışmasının sonuçları yorumlanırken bu nokta dikkate alınmalıdır. İlaç direnci eğilimlerinin izlenmesi, yeni antifungal ilaçların geliştirilmesi ve kornea çapraz bağlamanın kombine etkisi3) gelecekteki araştırma konuları arasındadır.
MUTT 2, ilerlemiş fungal keratitte oral vorikonazol eklenmesinin genel sonuçları iyileştirmediğini göstermiştir. Ancak Fusarium alt grubunda perforasyon riskinde azalma eğilimi gözlenmiş ve topikal natamisine oral vorikonazol eklenmesinin yararlı olabileceği düşünülmüştür. Bununla birlikte, oral vorikonazolün yan etkileri (karaciğer enzim yükselmesi, görsel halüsinasyonlar) fazla olduğundan, kullanımı risk ve yararın dikkatli değerlendirilmesini gerektirir.
