Die Pilzkeratitis ist eine Gruppe von Hornhautgeschwüren, die insbesondere in Entwicklungsländern zu schweren Sehbehinderungen führt. Pflanzliche Verletzungen und langfristige Steroidanwendung sind prädisponierende Faktoren 2). Aufgrund der geringen Symptomatik wird die Diagnose oft verzögert, und das Ansprechen auf die Behandlung ist im Vergleich zu bakteriellen Infektionen schlechter.
Natamycin (Pimaricin) Augentropfen sind die einzigen von der FDA zugelassenen Augentropfen gegen Pilzkeratitis. In-vitro-Studien hingegen berichteten, dass das Triazol Voriconazol eine überlegene antimykotische Aktivität aufweist. Es mangelte jedoch an randomisierten kontrollierten Studien, die beide Medikamente vergleichen.
Die MUTT-Studie ist eine große randomisierte kontrollierte Studie, die in Südindien (und Nepal) mit Unterstützung des National Eye Institute (NEI) der USA durchgeführt wurde, um dieses klinische Problem zu adressieren. Sie besteht aus zwei Studien: MUTT 1 (veröffentlicht 2013) und MUTT 2 (veröffentlicht 2016).
Basierend auf den Ergebnissen von MUTT 1 ist Natamycin (Pimaricin) die erste Wahl bei Pilzkeratitis durch Fusarium-Arten. Voriconazol ist gegen Fusarium weniger wirksam und sollte nicht als Monotherapie eingesetzt werden. Bei anderen Fadenpilzen als Fusarium (insbesondere Aspergillus) oder bei Fällen, die nicht auf Pimaricin ansprechen, wird die Anwendung von Voriconazol-Augentropfen empfohlen 2).
Anfangs können Symptome wie Schmerzen fehlen, was zu einer Verzögerung der Diagnose führt.
Die klinischen Befunde unterscheiden sich zwischen Fadenpilzen und Hefen. Die MUTT-Studie betrifft die filamentöse Pilzkeratitis.
Bei der filamentösen Keratitis ist die Gattung Fusarium (insbesondere Fusarium solani) am häufigsten2). Es folgen die Gattungen Aspergillus, Alternaria und Paecilomyces.
Für die definitive Diagnose sind ein Abkratzen der Läsion und eine mikrobiologische Untersuchung erforderlich 2).
Studiendesign
Design: Randomisierte, doppelblinde, kontrollierte multizentrische Studie (Südindien)
Teilnehmer: 323 Fälle von abstrichpositiver filamentöser Pilzkeratitis (Fusarium spp. 128 [40%], Aspergillus spp. 54 [17%], andere 141 [43%])
Intervention: 5% Natamycin-Augentropfen vs. 1% Voriconazol-Augentropfen (stündlich bis zur Reepithelialisierung, dann 4-mal täglich für 3 Wochen)
Primärer Endpunkt: Beste korrigierte Sehschärfe (BSCVA) nach 3 Monaten
Wichtigste Ergebnisse
BSCVA nach 3 Monaten: Die Natamycin-Gruppe war um 1,4 Linien überlegen (Regressionskoeffizient -0,18 logMAR; P=0,06)
Fusarium-Untergruppe: Die Natamycin-Gruppe war um 4,1 Linien überlegen (Regressionskoeffizient -0,41 logMAR; P<0,001)
Perforation/TPK: Signifikant häufiger in der Voriconazol-Gruppe (34 Fälle vs. 18 Fälle; OR 0,42; P<0,001)
Mikrobiologische Heilung (Tag 6): Natamycin war überlegen (Kulturpositivitätsrate 15 % vs. 48 %)
Schlussfolgerung von MUTT 1: Bei filamentöser Pilzkeratitis, insbesondere Fusarium spp., zeigte Natamycin bessere Ergebnisse als Voriconazol. Voriconazol sollte nicht als Monotherapie bei Fusarium-Keratitis eingesetzt werden.
MUTT 2 umfasste 240 Fälle mit fortgeschrittener Pilzkeratitis (Sehschärfe unter 20/400). Alle erhielten Natamycin-Augentropfen + Voriconazol-Augentropfen, und es wurde eine orale Voriconazol-Gruppe (400 mg zweimal täglich am ersten Tag, dann 200 mg zweimal täglich für 20 Tage) mit einer Placebo-Gruppe verglichen.
| Bewertungskriterium | Ergebnis |
|---|---|
| Perforation/TPK | Kein signifikanter Unterschied (HR 0,82) |
| BSCVA nach 3 Monaten | Kein signifikanter Unterschied |
| Unerwünschte Ereignisse | VRC-Gruppe 48,7 % vs. Placebo-Gruppe 23,1 % |
In der Gruppe mit oralem Voriconazol traten häufiger unerwünschte Ereignisse wie Leberenzymerhöhungen und visuelle Halluzinationen auf. In der Fusarium-Untergruppe zeigte sich eine tendenzielle Abnahme der Inzidenz von Perforation/TPK (HR 0,49; P=0,03).
Die Analyse allein der Fusarium-Keratitis zeigte, dass die Zugabe von oralem Voriconazol zu Natamycin-Augentropfen vorteilhaft sein könnte. Das Risiko für Perforation/TPK war um das 0,43-Fache reduziert (P=0,1), und die Infiltrat-/Narbengröße war nach 3 Wochen um 1,89 mm kleiner (P<0,001).
In der CQ-6 der Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis (3. Auflage) werden selbst zubereitete Voriconazol-Augentropfen bei Pilzkeratitis „bedingt empfohlen“ (Empfehlungsstärke: schwache Empfehlung, Evidenzgrad: B)2). Gegen Fusarium-Arten wird Pimaricin (Natamycin) als Polyen-Medikament der ersten Wahl empfohlen2).
In Japan sind 5% Pimaricin-Augentropfen (Natamycin) und 1% Pimaricin-Augensalbe erhältlich, was der 5% Natamycin-Augentropfenlösung im Ausland entspricht2). Voriconazol-Augentropfen sind eine nicht erstattungsfähige Eigenzubereitung, sollten aber bei filamentösen Pilzen außer Fusarium und bei Pimaricin-refraktären Fällen in Betracht gezogen werden2).
In Japan ist das einzige erstattungsfähige topische Antimykotikum für die Augen Pimaricin (5% Augentropfen und 1% Augensalbe). Darüber hinaus werden als Eigenzubereitungen Voriconazol 1% Augentropfen, Fluconazol 0,2% Augentropfen, Miconazol 0,1% Augentropfen und Micafungin 0,1% Augentropfen verwendet2). Für die systemische Gabe sind orales Voriconazol und Amphotericin B i.v. ebenfalls Optionen, erfordern jedoch eine sorgfältige Beachtung der Nebenwirkungen.
Filamentöse Pilze sind verzweigte, fadenförmige, mehrzellige Strukturen, die auf Pflanzenoberflächen und im Boden leben. Sie dringen nach einem Trauma in das Hornhautgewebe ein und breiten sich durch Ausdehnung der Hyphen in die Tiefe des Hornhautstromas aus.
Die Wirkmechanismen unterscheiden sich je nach Klasse der Antimykotika2).
Natamycin ist eine Suspension, daher ist die Penetration in die tiefen Hornhautschichten begrenzt, aber die fungizide Wirkung an der Oberfläche ist stark. Voriconazol penetriert bei systemischer Gabe gut in die Vorderkammer, was die orale Gabe in MUTT 2 begründete2).
Maniam et al. berichteten über zwei Fälle von Candida-parapsilosis-Keratitis nach Kataraktoperation, die auf medikamentöse Therapie nicht ansprachen. Durch Spülung der Vorderkammer und Entfernung von Endothelplaques mit einem 23G-Vitrektom wurden eine gute Visuserholung erzielt1). Die Vorderkammerspülung kann eine adjuvante Behandlung zur Vermeidung einer therapeutischen Keratoplastik (TPK) sein1).
Die Erregerpilze variieren je nach Land und Region, und der Anteil von Fusarium beeinflusst die Behandlungsergebnisse2). Dieser Punkt muss bei der Interpretation der Ergebnisse der MUTT-Studie berücksichtigt werden. Die Überwachung von Resistenztendenzen, die Entwicklung neuer Antimykotika und die kombinierte Wirkung von Hornhaut-Crosslinking3) sind zukünftige Forschungsthemen.
MUTT 2 zeigte, dass die zusätzliche Gabe von oralem Voriconazol bei fortgeschrittener Pilzkeratitis das Gesamtergebnis nicht verbessert. In der Fusarium-Untergruppe wurde jedoch eine tendenzielle Verringerung des Perforationsrisikos beobachtet, was auf den Nutzen einer Kombination von topischem Natamycin mit oralem Voriconazol hindeutet. Orale Voriconazol hat jedoch viele Nebenwirkungen (Leberenzymanstieg, visuelle Halluzinationen), sodass eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich ist.
