Viêm giác mạc do nấm là một nhóm các vết loét giác mạc gây suy giảm thị lực nghiêm trọng, đặc biệt ở các nước đang phát triển. Chấn thương thực vật và sử dụng steroid kéo dài là các yếu tố nguy cơ 2). Do triệu chứng nghèo nàn, chẩn đoán thường bị trì hoãn và đáp ứng điều trị kém hơn so với nhiễm trùng do vi khuẩn.
Thuốc nhỏ mắt natamycin (pimaricin) là thuốc nhỏ mắt duy nhất được FDA phê duyệt cho viêm giác mạc do nấm. Mặt khác, các nghiên cứu in vitro báo cáo rằng voriconazole, một thuốc nhóm triazole, cho thấy hoạt tính kháng nấm vượt trội. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hai thuốc còn thiếu.
Thử nghiệm MUTT được thực hiện để giải quyết vấn đề lâm sàng này, với sự hỗ trợ của Viện Mắt Quốc gia Hoa Kỳ (NEI) tại miền nam Ấn Độ (và Nepal). Bao gồm hai nghiên cứu: MUTT 1 (công bố năm 2013) và MUTT 2 (công bố năm 2016).
Dựa trên kết quả MUTT 1, natamycin (pimaricin) là lựa chọn đầu tay cho viêm giác mạc do nấm Fusarium. Voriconazole kém hiệu quả hơn đối với Fusarium và không nên dùng đơn trị. Mặt khác, thuốc nhỏ mắt voriconazole được khuyến cáo cho nấm sợi không phải Fusarium (đặc biệt là Aspergillus) hoặc các trường hợp không đáp ứng với pimaricin 2).
Ở giai đoạn đầu, các triệu chứng như đau có thể nhẹ, dẫn đến chậm trễ trong chẩn đoán.
Dấu hiệu lâm sàng khác nhau giữa nấm sợi và nấm men. Nghiên cứu MUTT nhắm vào viêm giác mạc do nấm sợi.
Trong viêm giác mạc do nấm sợi, chi Fusarium (đặc biệt là Fusarium solani) thường gặp nhất2). Tiếp theo là các chi Aspergillus, Alternaria và Paecilomyces.
Để chẩn đoán xác định, cần phải nạo tổn thương và xét nghiệm vi sinh 2).
Thiết kế thử nghiệm
Thiết kế: Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng, đa trung tâm (miền Nam Ấn Độ)
Đối tượng: 323 ca viêm giác mạc do nấm sợi có phết dương tính (128 Fusarium [40%], 54 Aspergillus [17%], 141 loại khác [43%])
Can thiệp: Nhỏ mắt natamycin 5% so với nhỏ mắt voriconazole 1% (mỗi giờ cho đến khi biểu mô hóa, sau đó 4 lần/ngày trong 3 tuần)
Kết cục chính: Thị lực tốt nhất có điều chỉnh (BSCVA) sau 3 tháng
Kết quả chính
BSCVA 3 tháng: Nhóm natamycin tốt hơn 1,4 dòng (hệ số hồi quy -0,18 logMAR; P=0,06)
Phân nhóm Fusarium: Nhóm natamycin tốt hơn 4,1 dòng (hệ số hồi quy -0,41 logMAR; P<0,001)
Thủng/ghép giác mạc điều trị: Xảy ra thường xuyên hơn đáng kể ở nhóm voriconazole (34 ca so với 18 ca; OR 0,42; P<0,001)
Lành bệnh về vi sinh (ngày thứ 6): Natamycin vượt trội (tỷ lệ nuôi cấy dương tính 15% so với 48%)
Kết luận của MUTT 1: Trong viêm giác mạc do nấm sợi, đặc biệt là Fusarium, natamycin cho kết quả tốt hơn voriconazole. Không nên sử dụng voriconazole đơn trị liệu cho viêm giác mạc do Fusarium.
MUTT 2 bao gồm 240 bệnh nhân bị viêm giác mạc do nấm giai đoạn tiến triển (thị lực <20/400). Tất cả đều được dùng thuốc nhỏ mắt natamycin và voriconazole tại chỗ, và so sánh giữa nhóm voriconazole đường uống (400 mg hai lần/ngày vào ngày đầu, sau đó 200 mg hai lần/ngày trong 20 ngày) với nhóm giả dược.
| Chỉ số đánh giá | Kết quả |
|---|---|
| Thủng/ghép giác mạc điều trị | Không khác biệt có ý nghĩa (HR 0,82) |
| BSCVA 3 tháng | Không khác biệt có ý nghĩa |
| Tác dụng phụ | Nhóm VRC 48,7% so với nhóm giả dược 23,1% |
Ở nhóm dùng voriconazol đường uống, các tác dụng phụ như tăng men gan và ảo giác xảy ra nhiều hơn. Ở phân nhóm Fusarium, có xu hướng giảm tỷ lệ thủng/ghép giác mạc xuyên (HR 0,49; P=0,03).
Khi chỉ phân tích viêm giác mạc do Fusarium, cho thấy việc bổ sung voriconazol đường uống vào thuốc nhỏ mắt natamycin có thể có lợi. Nguy cơ thủng/ghép giác mạc xuyên giảm xuống 0,43 lần (P=0,1), và kích thước thâm nhiễm/sẹo nhỏ hơn 1,89 mm ở tuần thứ 3 (P<0,001).
Trong CQ-6 của Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng Viêm giác mạc Nhiễm trùng (ấn bản thứ 3), thuốc nhỏ mắt voriconazol tự pha chế cho viêm giác mạc do nấm được khuyến cáo “có điều kiện” (mức khuyến cáo: yếu, mức bằng chứng: B) 2). Đối với chi Fusarium, pimaricin (natamycin) được khuyến cáo là thuốc hàng đầu nhóm polyene 2).
Tại Nhật Bản, có sẵn thuốc nhỏ mắt pimaricin 5% (natamycin) và thuốc mỡ tra mắt pimaricin 1%, tương đương với dung dịch natamycin 5% được sử dụng ở nước ngoài 2). Thuốc nhỏ mắt voriconazol là chế phẩm tự pha chế không được bảo hiểm chi trả, nhưng cần cân nhắc sử dụng trong các trường hợp nấm sợi không phải Fusarium hoặc trường hợp không đáp ứng với pimaricin 2).
Thuốc kháng nấm tra mắt duy nhất được bảo hiểm chi trả tại Nhật Bản là pimaricin (thuốc nhỏ mắt 5% và thuốc mỡ 1%). Ngoài ra, các chế phẩm tự pha chế như dung dịch voriconazol 1%, dung dịch fluconazol 0,2%, dung dịch miconazol 0,1% và dung dịch micafungin 0,1% cũng được sử dụng 2). Đối với đường toàn thân, voriconazol uống hoặc amphotericin B tiêm tĩnh mạch cũng là lựa chọn, nhưng cần chú ý đến tác dụng phụ.
Nấm sợi là cấu trúc đa bào dạng sợi phân nhánh, sống trên bề mặt thực vật và trong đất. Chúng xâm nhập vào mô qua chấn thương giác mạc và tiến sâu vào nhu mô bằng cách kéo dài sợi nấm.
Cơ chế tác dụng của thuốc kháng nấm khác nhau theo từng nhóm 2).
Natamycin là dạng hỗn dịch nên khả năng thâm nhập vào lớp sâu của giác mạc bị hạn chế, nhưng tác dụng diệt nấm trên bề mặt rất mạnh. Voriconazole thâm nhập tốt vào tiền phòng khi dùng toàn thân, là cơ sở cho việc dùng đường uống trong MUTT 22).
Maniam và cộng sự đã báo cáo hai trường hợp viêm giác mạc do Candida parapsilosis sau phẫu thuật đục thủy tinh thể, kháng với điều trị nội khoa, đã được rửa tiền phòng và loại bỏ mảng nội mô bằng dao cắt dịch kính 23G, và phục hồi thị lực tốt1). Rửa tiền phòng có thể là phương pháp điều trị bổ trợ để tránh ghép giác mạc điều trị1).
Nấm gây bệnh khác nhau theo quốc gia và khu vực, và tỷ lệ Fusarium ảnh hưởng đến kết quả điều trị2). Cần xem xét điểm này khi giải thích kết quả thử nghiệm MUTT. Giám sát xu hướng kháng thuốc, phát triển thuốc kháng nấm mới và hiệu quả kết hợp của liên kết ngang giác mạc3) là các chủ đề nghiên cứu trong tương lai.
MUTT 2 cho thấy việc bổ sung voriconazole đường uống không cải thiện kết quả tổng thể trong viêm giác mạc do nấm giai đoạn tiến triển. Tuy nhiên, ở phân nhóm Fusarium, có xu hướng giảm nguy cơ thủng, gợi ý lợi ích của việc kết hợp voriconazole uống với nhỏ natamycin. Tuy nhiên, voriconazole uống có nhiều tác dụng phụ (tăng men gan, ảo giác thị giác), do đó cần cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ.
