Грибковый кератит — это группа язв роговицы, вызывающих тяжелые нарушения зрения, особенно в развивающихся странах. Травмы растениями и длительное применение стероидов являются предрасполагающими факторами 2). Из-за скудности симптомов диагноз часто ставится с задержкой, а ответ на лечение хуже, чем при бактериальных инфекциях.
Глазные капли натамицина (пимарицина) являются единственными глазными каплями, одобренными FDA для лечения грибкового кератита. С другой стороны, исследования in vitro показали, что триазольный препарат вориконазол обладает более высокой противогрибковой активностью. Однако рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих оба препарата, было недостаточно.
Исследование MUTT — это крупное рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в южной Индии (и Непале) при поддержке Национального института глаз (NEI) США для решения этой клинической проблемы. Оно состоит из двух исследований: MUTT 1 (опубликовано в 2013 г.) и MUTT 2 (опубликовано в 2016 г.).
QКак различать применение натамицина и вориконазола?
A
Основываясь на результатах MUTT 1, натамицин (пимарицин) является препаратом первой линии при грибковом кератите, вызванном Fusarium spp. Вориконазол менее эффективен против Fusarium и не должен использоваться в качестве монотерапии. С другой стороны, при нитчатых грибах, отличных от Fusarium (особенно Aspergillus), или в случаях, не отвечающих на пимарицин, рекомендуется применение глазных капель вориконазола 2).
2. Основные симптомы и клинические признаки грибкового кератита
Растительная травма : нитчатые грибы обитают на поверхности растений и в почве; травмы глаза растениями или во время сельскохозяйственных работ являются наибольшим риском2)
Стероидные глазные капли : общий фактор риска как для нитчатых грибов, так и для дрожжей2). Стероиды изменяют роговичные признаки и делают типичные признаки нечеткими.
Для окончательного диагноза необходимы соскоб очага поражения и микробиологическое исследование 2).
Микроскопия мазка: Окраска по Граму выявляет грибковые гифы. Окраска Fungiflora Y полезна для специфического обнаружения грибов 2)
Культуральное исследование: Используйте среду Сабуро или картофельно-декстрозный агар. Культивирование необходимо проводить при 37°C и комнатной температуре в течение как минимум двух недель.
Оптическая когерентная томография переднего сегмента (AS-OCT): Полезна для оценки глубины поражения роговицы и ее толщины 2)
Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM): Позволяет неинвазивно наблюдать грибковые гифы в роговице, но интерпретация требует опыта 2)
5. Результаты исследования MUTT и их значение для лечения
Дизайн: Рандомизированное двойное слепое контролируемое многоцентровое исследование (юг Индии)
Участники: 323 случая нитчатого грибкового кератита с положительным мазком (Fusarium spp. 128 [40%], Aspergillus spp. 54 [17%], другие 141 [43%])
Вмешательство: Глазные капли натамицина 5% против глазных капель вориконазола 1% (каждый час до реэпителизации, затем 4 раза в день в течение 3 недель)
Первичная конечная точка: Наилучшая корригированная острота зрения (BSCVA) через 3 месяца
Основные результаты
BSCVA через 3 месяца: группа натамицина превосходила на 1,4 строки (коэффициент регрессии -0,18 logMAR; P=0,06)
Подгруппа Fusarium: группа натамицина превосходила на 4,1 строки (коэффициент регрессии -0,41 logMAR; P<0,001)
Перфорация/ТПК: значительно чаще в группе вориконазола (34 случая против 18; ОШ 0,42; P<0,001)
Микробиологическое излечение (день 6): натамицин был лучше (частота положительных культур 15% против 48%)
Вывод MUTT 1: при нитчатом грибковом кератите, особенно Fusarium spp., натамицин показал лучшие результаты, чем вориконазол. Вориконазол не следует использовать в качестве монотерапии при лечении фузариозного кератита.
MUTT 2: Эффект добавления перорального вориконазола
MUTT 2 включал 240 случаев запущенного грибкового кератита (острота зрения менее 20/400). Все получали глазные капли натамицина + вориконазола, и сравнивались группа перорального вориконазола (400 мг два раза в день в первый день, затем 200 мг два раза в день в течение 20 дней) и группа плацебо.
Критерий оценки
Результат
Перфорация/ТПК
Нет значимой разницы (HR 0,82)
BSCVA через 3 месяца
Нет значимой разницы
Нежелательные явления
Группа VRC 48,7% против группы плацебо 23,1%
В группе перорального вориконазола чаще наблюдались нежелательные явления, такие как повышение печеночных ферментов и зрительные галлюцинации. В подгруппе Fusarium отмечена тенденция к снижению частоты перфорации/ТПК (HR 0,49; P=0,03).
Вторичный анализ: пероральный вориконазол при кератите, вызванном Fusarium
Анализ только кератита, вызванного Fusarium, показал, что добавление перорального вориконазола к глазным каплям натамицина может быть полезным. Риск перфорации/ТПК снизился в 0,43 раза (P=0,1), а размер инфильтрата/рубца через 3 недели был на 1,89 мм меньше (P<0,001).
В CQ-6 клинических рекомендаций по лечению инфекционного кератита (3-е издание) глазные капли вориконазола собственного приготовления при грибковом кератите «рекомендуются условно» (сила рекомендации: слабая, уровень доказательности: B)2). Для видов Fusarium пимарицин (натамицин) рекомендуется в качестве полиенового препарата первой линии2).
В Японии доступны 5% глазные капли пимарицина (натамицина) и 1% глазная мазь пимарицина, что соответствует 5% раствору натамицина за рубежом2). Глазные капли вориконазола являются препаратом собственного приготовления, не покрываемым страховкой, но их следует рассматривать для применения при нитчатых грибах, отличных от Fusarium, и при рефрактерности к пимарицину2).
QКакие препараты доступны в Японии для лечения грибкового кератита?
A
В Японии единственным покрываемым страховкой местным противогрибковым препаратом для глаз является пимарицин (5% глазные капли и 1% глазная мазь). Кроме того, в качестве препаратов собственного приготовления используются 1% глазные капли вориконазола, 0,2% глазные капли флуконазола, 0,1% глазные капли миконазола и 0,1% глазные капли микафунгина2). Для системного введения также возможны пероральный вориконазол и внутривенный амфотерицин B, но требуется внимание к побочным эффектам.
Нитчатые грибы представляют собой разветвленные нитевидные многоклеточные структуры, обитающие на поверхности растений и в почве. Они проникают в ткань роговицы после травмы и продвигаются вглубь стромы роговицы, распространяя гифы.
Механизмы действия различаются в зависимости от класса противогрибковых препаратов2).
Полиены (натамицин, амфотерицин B) : напрямую связываются с эргостеролом клеточной мембраны гриба и повреждают мембрану. Оказывают фунгицидное действие.
Азолы (вориконазол, флуконазол) : ингибируют синтез эргостерола, оказывая фунгистатическое действие. Высокоселективны и относительно безопасны, но малоэффективны против Fusarium2)
Кандины (микафунгин) : селективно ингибируют синтез β-глюкана клеточной стенки. Эффективны против Candida и Aspergillus, но неэффективны против Fusarium2)
Натамицин представляет собой суспензию, поэтому его проникновение в глубокие слои роговицы ограничено, но фунгицидный эффект на поверхности силен. Вориконазол при системном введении хорошо проникает в переднюю камеру, что послужило основанием для его перорального применения в исследовании MUTT 22).
Качество жизни, связанное со зрением (анализ 2021 г.) : натамицин обеспечивал лучшее качество жизни, связанное со зрением, по сравнению с вориконазолом
Устойчивость к азолам (анализ 2022 г.) : тенденция к росту устойчивости к азолам у Fusarium и Aspergillus
Самостоятельное применение противогрибковых препаратов (анализ 2024 г.) : связано с плохим прогнозом и перфорацией роговицы
Maniam и соавт. сообщили о двух случаях кератита, вызванного Candida parapsilosis после операции по удалению катаракты, устойчивых к медикаментозной терапии. Проведение промывания передней камеры и удаление эндотелиальных бляшек с помощью 23G витреотома привело к хорошему восстановлению зрения1). Промывание передней камеры может быть вспомогательным методом лечения для избежания терапевтической кератопластики (ТКП)1).
Возбудители грибковых инфекций различаются в зависимости от страны и региона, и доля Fusarium влияет на результаты лечения2). Этот момент необходимо учитывать при интерпретации результатов исследования MUTT. Мониторинг тенденций лекарственной устойчивости, разработка новых противогрибковых препаратов и комбинированный эффект кросслинкинга роговицы3) являются темами будущих исследований.
QКаково клиническое значение MUTT 2?
A
MUTT 2 показало, что дополнительное назначение перорального вориконазола при запущенном грибковом кератите не улучшает общий исход. Однако в подгруппе Fusarium наблюдалась тенденция к снижению риска перфорации, что предполагает полезность комбинации местного натамицина с пероральным вориконазолом. Однако пероральный вориконазол имеет много побочных эффектов (повышение печеночных ферментов, зрительные галлюцинации), поэтому требуется тщательная оценка соотношения риска и пользы.
Maniam A, Chee Min L, Kiet Phang L, Vendargon FM, Othman O. Postoperative Fungal Keratitis Managed by Anterior Chamber Washout and Intracameral Amphotericin-B: A Report of Two Cases. Cureus. 2021;13(12):e20769. doi:10.7759/cureus.20769. PMID:35111454; PMCID:PMC8793004.
