试验设计
设计：随机、双盲、对照多中心试验（印度南部）
对象：涂片阳性的丝状真菌性角膜炎323例（镰刀菌属128例[40%]，曲霉菌属54例[17%]，其他141例[43%]）
干预：5%那他霉素滴眼液 vs 1%伏立康唑滴眼液（每小时一次直至上皮化，之后每日4次，持续3周）
主要结局指标：3个月时的最佳矫正视力（BSCVA）
真菌性角膜溃疡治疗试验（MUTT 1 & 2）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是真菌性角膜溃疡治疗试验（MUTT）？
Section titled “1. 什么是真菌性角膜溃疡治疗试验（MUTT）？”真菌性角膜炎是一组导致严重视力障碍的角膜溃疡，尤其在发展中国家。植物性外伤和长期使用类固醇是易感因素2)。由于症状不明显，诊断常被延误，且治疗反应比细菌感染差。
那他霉素（匹马霉素）滴眼液是唯一获得FDA批准用于真菌性角膜炎的滴眼液。同时，体外研究报告三唑类药物伏立康唑具有更优的抗真菌活性。然而，比较这两种药物的随机对照试验尚缺乏。
MUTT试验是在美国国立眼科研究所（NEI）支持下，在印度南部（和尼泊尔）进行的大规模随机对照试验，旨在解决这一临床问题。该试验由两个子试验组成：MUTT 1（2013年发表）和MUTT 2（2016年发表）。
Q
那他霉素和伏立康唑应如何区别使用？
A
根据MUTT 1的结果，对于镰刀菌属引起的真菌性角膜炎，那他霉素（匹马霉素）是一线治疗。伏立康唑对镰刀菌属效果较差，不应作为单药治疗。另一方面，对于非镰刀菌属的丝状真菌（尤其是曲霉菌属）或对匹马霉素无反应的病例，推荐使用伏立康唑滴眼液2)。
2. 真菌性角膜炎的主要症状和临床所见
Section titled “2. 真菌性角膜炎的主要症状和临床所见”早期可能症状轻微，如疼痛不明显，导致诊断延迟。
临床所见（医生检查时确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查时确认的发现）”丝状菌和酵母菌的临床所见不同。MUTT试验针对的是丝状真菌性角膜炎。
- 羽毛状溃疡（hyphate ulcer）：白色至灰白色、边界不清的病灶，是丝状菌感染的特征2)
- 角膜内皮斑（endothelial plaque）：角膜内皮面上盘状附着物，是丝状菌特有的所见2)
- 前房积脓：反映前房内严重炎症
- 角膜穿孔：感染加重、基质溶解进展时发生
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”丝状菌性角膜炎中，镰刀菌属（尤其是茄病镰刀菌）最常见2)。其次是曲霉属、链格孢属和拟青霉属。
- 植物性外伤：丝状菌存在于植物表面和土壤中，植物刺伤或农作时的眼外伤是最大风险2)
- 类固醇滴眼液：丝状菌和酵母菌共同的危险因素2)。类固醇会修饰角膜所见，使典型表现变得不清晰。
- 佩戴隐形眼镜：丝状菌感染的危险因素2)
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”确诊需要病灶刮片和微生物学检查 2)。
- 涂片镜检：革兰染色确认菌丝。真菌荧光Y染色对真菌的特异性检测有用 2)
- 培养检查：使用沙保弱琼脂培养基或马铃薯葡萄糖琼脂培养基。需要在37℃和室温两种条件下培养至少2周。
- 眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）：用于评估角膜病变深度和角膜厚度 2)
- 活体共聚焦显微镜（IVCM）：可无创观察角膜内的真菌菌丝，但解读需要熟练技术 2)
5. MUTT试验结果及对治疗的启示
Section titled “5. MUTT试验结果及对治疗的启示”MUTT 1：那他霉素 vs 伏立康唑
Section titled “MUTT 1：那他霉素 vs 伏立康唑”主要结果
MUTT 1的结论是，对于丝状真菌性角膜炎，尤其是镰刀菌属，那他霉素比伏立康唑有更好的结局。镰刀菌角膜炎的治疗不应使用伏立康唑单药治疗。
MUTT 2：口服伏立康唑的附加效果
Section titled “MUTT 2：口服伏立康唑的附加效果”MUTT 2纳入了240例晚期真菌性角膜炎（视力低于20/400）患者。所有患者均接受那他霉素滴眼液+伏立康唑滴眼液，并比较口服伏立康唑组（首日400mg每日两次，之后200mg每日两次，共20天）与安慰剂组。
| 评估指标 | 结果 |
|---|---|
| 穿孔/治疗性穿透性角膜移植术 | 无显著差异（HR 0.82） |
| 3个月时最佳矫正远视力 | 无显著差异 |
| 不良事件 | VRC组48.7% vs 安慰剂组23.1% |
口服伏立康唑组中，肝酶升高和幻视等不良事件更常见。在镰刀菌亚组中，穿孔/治疗性穿透性角膜移植术发生率有降低趋势（HR 0.49；P=0.03）。
二次分析：口服伏立康唑治疗镰刀菌角膜炎
Section titled “二次分析：口服伏立康唑治疗镰刀菌角膜炎”仅分析镰刀菌角膜炎时，在局部那他霉素基础上加用口服伏立康唑可能有益。穿孔/治疗性穿透性角膜移植术的风险降低至0.43倍（P=0.1），3周时浸润/瘢痕大小减小1.89 mm（P<0.001）。
在日本指南中的定位
Section titled “在日本指南中的定位”在《感染性角膜炎诊疗指南（第3版）》的CQ-6中，对于真菌性角膜炎，自制伏立康唑滴眼液被“有条件推荐”（推荐强度：弱推荐，证据级别：B）2)。对于镰刀菌属，推荐匹马霉素（那他霉素）作为多烯类一线药物2)。
在日本，可使用5%匹马霉素滴眼液（那他霉素）和1%匹马霉素眼膏，相当于国外的5%那他霉素滴眼液2)。伏立康唑滴眼液是保险不覆盖的自制制剂，但应考虑用于镰刀菌属以外的丝状真菌和对匹马霉素无反应的病例2)。
Q
日本可用的真菌性角膜炎治疗药物有哪些？
A
在日本，保险覆盖的眼用局部抗真菌药仅有匹马霉素（5%滴眼液和1%眼膏）。其他自制制剂包括伏立康唑1%滴眼液、氟康唑0.2%滴眼液、咪康唑0.1%滴眼液和米卡芬净0.1%滴眼液2)。全身用药包括口服伏立康唑和静脉注射两性霉素B，但需注意副作用。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”丝状真菌是具有分支丝状结构的多细胞生物，存在于植物表面和土壤中。它们通过角膜外伤侵入组织，并延伸菌丝向角膜基质深层进展。
不同类别的抗真菌药作用机制不同2)。
- 多烯类（那他霉素、两性霉素B）：直接与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，破坏细胞膜。发挥杀菌作用。
- 唑类（伏立康唑、氟康唑）：抑制麦角固醇合成，发挥抑真菌作用。药物选择性高，相对安全，但对镰刀菌属效果较弱2)
- 棘白菌素类（米卡芬净）：选择性抑制细胞壁β-葡聚糖合成。对念珠菌属和曲霉菌属有效，但对镰刀菌属无效2)
那他霉素是混悬液，因此向角膜深层的渗透有限，但表层的杀真菌作用很强。伏立康唑全身给药后能很好地进入前房，这也是MUTT 2中口服给药的基础2)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”MUTT相关附加分析
Section titled “MUTT相关附加分析”- 视觉相关生活质量（2021年分析）：与伏立康唑相比，那他霉素带来了更好的视觉相关生活质量
- 唑类耐药（2022年分析）：镰刀菌属和曲霉菌属的唑类耐药性呈增加趋势
- 自行使用抗真菌药物（2024年分析）：与预后不良和角膜穿孔相关
难治病例的外科处理
Section titled “难治病例的外科处理”Maniam等人报告了两例白内障术后近平滑念珠菌角膜炎，对药物治疗无效，使用23G玻璃体切割器进行前房冲洗并去除内皮斑块，获得了良好的视力恢复1)。前房冲洗可作为避免治疗性角膜移植术（TPK）的辅助治疗方法1)。
致病真菌因国家和地区而异，镰刀菌属所占比例影响治疗效果2)。在解释MUTT试验结果时需要考虑这一点。未来的研究课题包括监测耐药趋势、开发新型抗真菌药物以及评估角膜交联的联合效果3)。
Q
MUTT 2的临床意义是什么？
A
MUTT 2表明，在晚期真菌性角膜炎中加用口服伏立康唑并不能改善总体结局。但在镰刀菌亚组中，观察到穿孔风险降低的趋势，提示局部那他霉素联合口服伏立康唑可能有用。然而，口服伏立康唑不良事件较多（肝酶升高、幻视），因此需要谨慎权衡风险与获益。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Maniam A, Chee Min L, Kiet Phang L, Vendargon FM, Othman O. Postoperative Fungal Keratitis Managed by Anterior Chamber Washout and Intracameral Amphotericin-B: A Report of Two Cases. Cureus. 2021;13(12):e20769. doi:10.7759/cureus.20769. PMID:35111454; PMCID:PMC8793004.
- 日本眼感染症学会感染性角膜炎診療ガイドライン第3版作成委員会. 感染性角膜炎診療ガイドライン(第3版). 日眼会誌. 2023;127(10):859-895.
- American Academy of Ophthalmology. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.