진균성 각막궤양 치료 시험 (MUTT 1 & 2)

한눈에 보는 포인트

MUTT(진균성 궤양 치료 시험)는 사상균성 각막염에 대한 항진균제의 유효성을 비교한 대규모 무작위 대조 시험입니다.
MUTT 1(323예): 5% 나타마이신 점안액이 1% 보리코나졸 점안액보다 우수한 결과를 보였습니다. 특히 푸사리움(Fusarium) 속에서 4.1라인의 시력 개선이 확인되었습니다.
MUTT 2(240예): 진행성 진균각막염에서 경구 보리코나졸 추가의 전반적인 이점은 확인되지 않았습니다.
일본 가이드라인에서도 피마리신(나타마이신)이 푸사리움 속에 대한 1차 선택제로 권장됩니다.
보리코나졸 점안액은 푸사리움 속 이외의 사상균(특히 아스페르길루스(Aspergillus) 속)에 대해 사용을 고려해야 합니다.

1. 진균각막궤양 치료 시험(MUTT)이란?

진균각막염은 특히 개발도상국에서 심각한 시각 장애를 유발하는 각막궤양군입니다. 식물성 외상이나 스테로이드 장기 사용이 발병의 소인이 됩니다²⁾. 증상이 미미하여 진단이 지연되기 쉽고, 치료에 대한 반응도 세균 감염에 비해 불량합니다.

나타마이신(피마리신) 점안액은 진균각막염에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 점안약입니다. 한편, 시험관 연구에서는 트리아졸계 약물인 보리코나졸이 더 우수한 항진균 활성을 보인다는 보고가 있었습니다. 그러나 두 약제를 비교한 무작위 대조 시험(RCT)은 부족했습니다.

MUTT 시험은 이 임상적 문제에 대해 미국 국립안연구소(NEI)의 지원 아래 인도 남부(및 네팔)에서 시행된 대규모 RCT입니다. MUTT 1(2013년 발표)과 MUTT 2(2016년 발표)의 두 시험으로 구성됩니다.

Q 나타마이신과 보리코나졸은 어떻게 구분하여 사용합니까?

MUTT 1의 결과에 따라, 푸사리움 속에 의한 진균각막염에는 나타마이신(피마리신)이 1차 선택입니다. 보리코나졸의 푸사리움 속에 대한 효과는 떨어지며, 단독 요법으로 사용해서는 안 됩니다. 한편, 푸사리움 속 이외의 사상균(특히 아스페르길루스 속)이나 피마리신에 반응하지 않는 증례에서는 보리코나졸 점안액 사용이 권장됩니다²⁾.

2. 진균각막염의 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

시력 저하: 각막궤양 진행에 따라 발생
통증: 진행되면 심해짐
충혈: 모양체 충혈을 동반

초기에는 통증 등의 증상이 미미하여 진단이 지연될 수 있습니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

사상균과 효모균은 임상 소견이 다릅니다. MUTT 시험은 사상 진균성 각막염을 대상으로 했습니다.

깃털 모양 궤양 (hyphate ulcer): 흰색에서 회백색의 경계가 불분명한 병소로, 사상균 감염에 특징적입니다²⁾
각막 내피판 (endothelial plaque): 각막 내피면에 원반 모양으로 부착된 침착물로, 사상균에 특이적인 소견입니다²⁾
전방 축농 (hypopyon): 전방 내 심한 염증을 반영합니다
각막 천공: 감염이 악화되고 실질 융해가 진행되면 발생합니다

3. 원인 및 위험 요인

원인균

사상균성 각막염에서는 Fusarium 속 (특히 Fusarium solani)이 가장 흔합니다²⁾. 그 다음으로 Aspergillus 속, Alternaria 속, Paecilomyces 속이 있습니다.

위험 요인

식물성 외상: 사상균은 식물 표면이나 토양에 서식하며, 식물에 의한 눈 찌름이나 농작업 중 안외상이 가장 큰 위험 요인입니다²⁾
스테로이드 점안: 사상균과 효모균 모두에 공통적인 위험 인자입니다²⁾. 스테로이드는 각막 소견을 변형시켜 전형적인 소견을 불명확하게 만듭니다.
콘택트렌즈 착용: 사상균 감염의 위험 인자입니다²⁾

4. 진단 및 검사 방법

확진을 위해서는 병변 부위의 긁어내기와 미생물학적 검사가 필수입니다 ²⁾.

도말 현미경 검사: 그람 염색으로 균사를 확인합니다. Fungiflora Y 염색은 진균의 특이적 검출에 유용합니다 ²⁾
배양 검사: Sabouraud 한천 배지 또는 감자 포도당 한천 배지를 사용합니다. 37℃와 실온의 두 조건에서 최소 2주간 배양이 필요합니다.
전안부 빛간섭단층촬영(AS-OCT): 각막 병변의 깊이와 각막 두께 평가에 유용합니다 ²⁾
생체 공초점 현미경(IVCM): 각막 내 진균 균사를 비침습적으로 관찰할 수 있지만, 해석에는 숙련이 필요합니다 ²⁾

5. MUTT 시험 결과 및 치료에 대한 시사점

MUTT 1: 나타마이신 vs 보리코나졸

시험 설계

설계: 무작위 이중맹검 대조 다기관 시험 (인도 남부)

대상: 도말 양성 사상균성 각막염 323예 (Fusarium 속 128예 [40%], Aspergillus 속 54예 [17%], 기타 141예 [43%])

중재: 5% 나타마이신 점안액 vs 1% 보리코나졸 점안액 (상피화까지 매시간, 이후 3주간 하루 4회)

일차 평가변수: 3개월 후 최대 교정 시력 (BSCVA)

주요 결과

3개월 시점 최대교정시력: 나타마이신군이 1.4줄 우세(회귀계수 -0.18 logMAR; P=0.06)

푸사리움 아군: 나타마이신군이 4.1줄 우세(회귀계수 -0.41 logMAR; P<0.001)

천공/치료적 각막이식술: 보리코나졸군에서 유의하게 높은 빈도(34례 vs 18례; OR 0.42; P<0.001)

미생물학적 치유(6일째): 나타마이신이 우수함(배양 양성률 15% vs 48%)

MUTT 1의 결론으로, 사상균 각막염, 특히 푸사리움 속에서 나타마이신이 보리코나졸보다 더 좋은 결과를 보였습니다. 푸사리움 각막염 치료에서 보리코나졸을 단독 요법으로 사용해서는 안 됩니다.

MUTT 2: 경구 보리코나졸의 추가 효과

MUTT 2는 진행된 진균 각막염(시력 20/400 미만) 240례를 대상으로 했습니다. 모든 환자에게 나타마이신 점안액+보리코나졸 점안액을 투여하고, 경구 보리코나졸군(첫날 400mg 1일 2회, 이후 200mg 1일 2회 20일간)과 위약군을 비교했습니다.

평가 항목	결과
천공/치료적 각막이식술	유의한 차이 없음(HR 0.82)
3개월 시점 최대교정시력	유의한 차이 없음
이상 반응	VRC군 48.7% vs 위약군 23.1%

보리코나졸 경구 투여군에서 간 효소 상승 및 환시 등의 이상 반응이 더 많았다. 푸사리움 아군에서는 천공/치료적 각막이식술 발생률이 감소하는 경향이 관찰되었다(HR 0.49; P=0.03).

2차 분석: 푸사리움 각막염에 대한 경구 보리코나졸

푸사리움 각막염만 분석했을 때, 나타마이신 점안에 경구 보리코나졸을 추가하는 것이 유익할 가능성이 제시되었다. 천공/치료적 각막이식술의 위험이 0.43배 감소했고(P=0.1), 3주 시점에서 침윤/반흔 크기가 1.89mm 더 작았다(P<0.001).

일본 가이드라인에서의 위치

감염성 각막염 진료 가이드라인(제3판)의 CQ-6에서는 진균성 각막염에 대한 보리코나졸 자가조제 점안액을 ‘조건부로 권장한다’(권장 강도: 약하게 권장, 근거 수준: B)고 명시하고 있다²⁾. 푸사리움 속에 대해서는 피마리신(나타마이신)이 폴리엔 계열 1차 선택제로 권장된다²⁾.

일본에서는 5% 피마리신 점안액(나타마이신)과 1% 피마리신 안연고를 사용할 수 있으며, 해외의 5% 나타마이신 점안액에 해당한다²⁾. 보리코나졸 점안액은 보험 적용이 되지 않는 자가조제제이지만, 푸사리움 속 이외의 사상균이나 피마리신 불응증례에서 사용을 고려해야 한다²⁾.

Q 일본에서 사용할 수 있는 진균성 각막염 치료제는 무엇입니까?

일본에서 보험 적용이 되는 안국소용 항진균제는 피마리신(5% 점안액 및 1% 안연고)뿐입니다. 그 외 자가조제제로 보리코나졸 1% 점안액, 플루코나졸 0.2% 점안액, 미코나졸 0.1% 점안액, 미카펀진 0.1% 점안액이 사용됩니다²⁾. 전신 투여로는 보리코나졸 경구제나 암포테리신 B 정맥주사도 선택지가 되지만, 부작용에 주의가 필요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

사상균은 분지성 필라멘트 모양의 다세포 구조체로, 식물 표면이나 토양에 서식합니다. 각막에 대한 외상을 계기로 조직 내로 침입하여 균사를 신장시키면서 각막 실질을 심층으로 향해 진행합니다.

항진균제의 계통별로 작용 기전이 다릅니다²⁾.

폴리엔계(나타마이신, 암포테리신 B): 진균 세포막의 에르고스테롤에 직접 결합하여 막을 손상시킵니다. 살진균 효과를 발휘합니다.
아졸계 (보리코나졸, 플루코나졸): 에르고스테롤 합성을 억제하여 정균 효과를 나타냅니다. 약물 선택성이 높고 비교적 안전하지만 푸사리움(Fusarium) 속에는 효과가 약합니다²⁾
칸딘계 (미카펀진): 세포벽의 베타-글루칸 합성을 선택적으로 억제합니다. 칸디다(Candida) 속과 아스페르길루스(Aspergillus) 속에 효과적이지만 푸사리움 속에는 무효입니다²⁾

나타마이신은 현탁액이므로 각막 심층으로의 이동이 제한적이지만 표층에서의 살균 효과는 강력합니다. 보리코나졸은 전신 투여 시 전방 내로의 이동이 우수하여 MUTT 2에서 경구 투여의 근거가 되었습니다²⁾.

7. 최신 연구와 향후 전망

MUTT 관련 추가 분석

시각 관련 삶의 질 (2021년 분석): 나타마이신은 보리코나졸에 비해 더 나은 시각 관련 삶의 질을 제공했습니다
아졸 내성 (2022년 분석): 푸사리움 속 및 아스페르길루스 속에서 아졸 내성이 증가하는 추세입니다
자가 판단에 의한 항진균제 사용 (2024년 분석): 예후 불량 및 각막 천공과 관련이 있었습니다

난치성 증례의 외과적 관리

Maniam 등은 백내장 수술 후 발생한 Candida parapsilosis 각막염 2예에서 약물 요법에 저항한 증례에 대해 23G 유리체 절제기를 이용한 전방 세척 및 내피 플라크 제거를 시행하여 좋은 시력 회복을 얻었다고 보고했습니다¹⁾. 전방 세척은 치료적 각막 이식술(TPK)을 피하기 위한 보조적 치료법이 될 수 있습니다¹⁾.

향후 과제

원인 진균은 국가와 지역에 따라 다르며, 푸사리움 속이 차지하는 비율이 치료 성적에 영향을 미칩니다²⁾. MUTT 시험 결과를 해석할 때 이 점을 고려해야 합니다. 약제 내성 동향 감시, 새로운 항진균제 개발, 각막 크로스링킹의 병용 효과³⁾ 등이 향후 연구 과제입니다.

Q MUTT 2의 임상적 의의는 무엇입니까?

MUTT 2는 진행성 진균성 각막염에서 경구 보리코나졸 추가 투여가 전체적인 결과를 개선하지 않음을 보여주었습니다. 그러나 푸사리움 하위 그룹에서는 천공 위험 감소 경향이 관찰되어 나타마이신 점안에 경구 보리코나졸을 병용하는 유용성이 시사되었습니다. 다만 경구 보리코나졸은 유해 사례(간 효소 상승, 환시)가 많으므로 사용 시 위험과 이점을 신중히 판단해야 합니다.

8. 참고문헌

Maniam A, Chee Min L, Kiet Phang L, Vendargon FM, Othman O. Postoperative Fungal Keratitis Managed by Anterior Chamber Washout and Intracameral Amphotericin-B: A Report of Two Cases. Cureus. 2021;13(12):e20769. doi:10.7759/cureus.20769. PMID:35111454; PMCID:PMC8793004.
日本眼感染症学会感染性角膜炎診療ガイドライン第3版作成委員会. 感染性角膜炎診療ガイドライン(第3版). 日眼会誌. 2023;127(10):859-895.
American Academy of Ophthalmology. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.