A ceratite fúngica é um grupo de úlceras de córnea que causa deficiência visual grave, especialmente em países em desenvolvimento. Trauma vegetal e uso prolongado de esteroides são fatores predisponentes 2). Devido aos sintomas escassos, o diagnóstico é frequentemente tardio, e a resposta ao tratamento é pior em comparação com infecções bacterianas.
O colírio de natamicina (pimaricina) é o único colírio aprovado pela FDA para ceratite fúngica. Por outro lado, estudos in vitro relataram que o voriconazol, um agente triazol, apresenta atividade antifúngica superior. No entanto, ensaios clínicos randomizados comparando os dois medicamentos eram insuficientes.
O ensaio MUTT foi conduzido para abordar essa questão clínica, com apoio do National Eye Institute (NEI) no sul da Índia (e Nepal). Consiste em dois estudos: MUTT 1 (publicado em 2013) e MUTT 2 (publicado em 2016).
Com base nos resultados do MUTT 1, a natamicina (pimaricina) é a primeira escolha para ceratite fúngica por Fusarium. O voriconazol é menos eficaz contra Fusarium e não deve ser usado como monoterapia. Por outro lado, o colírio de voriconazol é recomendado para fungos filamentosos não-Fusarium (especialmente Aspergillus) ou casos que não respondem à pimaricina 2).
Nos estágios iniciais, sintomas como dor podem ser leves, levando a um atraso no diagnóstico.
Os achados clínicos diferem entre fungos filamentosos e leveduras. O estudo MUTT teve como alvo a ceratite fúngica filamentosa.
Na ceratite fúngica filamentosa, o gênero Fusarium (especialmente Fusarium solani) é o mais frequente2). Seguido pelos gêneros Aspergillus, Alternaria e Paecilomyces.
Para o diagnóstico definitivo, são essenciais a raspagem da lesão e o exame microbiológico 2).
Desenho do Estudo
Desenho: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado, multicêntrico (sul da Índia)
Participantes: 323 casos de ceratite fúngica filamentosa com esfregaço positivo (128 Fusarium [40%], 54 Aspergillus [17%], 141 outros [43%])
Intervenção: Colírio de natamicina 5% vs colírio de voriconazol 1% (a cada hora até reepitelização, depois 4 vezes ao dia por 3 semanas)
Desfecho primário: Melhor acuidade visual corrigida (BSCVA) aos 3 meses
Resultados Principais
BSCVA em 3 meses: Grupo natamicina superior por 1,4 linhas (coeficiente de regressão -0,18 logMAR; P=0,06)
Subgrupo Fusarium: Grupo natamicina superior por 4,1 linhas (coeficiente de regressão -0,41 logMAR; P<0,001)
Perfuração/TPK: Significativamente mais frequente no grupo voriconazol (34 casos vs 18 casos; OR 0,42; P<0,001)
Cura microbiológica (dia 6): Natamicina superior (taxa de cultura positiva 15% vs 48%)
Conclusão do MUTT 1: Na ceratite fúngica filamentosa, especialmente Fusarium, a natamicina mostrou melhores resultados que o voriconazol. O voriconazol não deve ser usado como monoterapia para ceratite por Fusarium.
O MUTT 2 incluiu 240 pacientes com ceratite fúngica avançada (acuidade visual <20/400). Todos receberam colírios de natamicina e voriconazol tópico, e comparou-se o grupo voriconazol oral (400 mg duas vezes ao dia no primeiro dia, depois 200 mg duas vezes ao dia por 20 dias) com o grupo placebo.
| Parâmetro de avaliação | Resultado |
|---|---|
| Perfuração/TPK | Sem diferença significativa (HR 0,82) |
| BSCVA em 3 meses | Sem diferença significativa |
| Eventos adversos | Grupo VRC 48,7% vs grupo placebo 23,1% |
No grupo de voriconazol oral, eventos adversos como elevação de enzimas hepáticas e alucinações foram mais frequentes. No subgrupo Fusarium, observou-se uma tendência de redução na incidência de perfuração/TPK (HR 0,49; P=0,03).
Ao analisar apenas a ceratite por Fusarium, foi demonstrado que a adição de voriconazol oral ao colírio de natamicina pode ser benéfica. O risco de perfuração/TPK diminuiu para 0,43 vezes (P=0,1), e o tamanho do infiltrado/cicatriz foi 1,89 mm menor em 3 semanas (P<0,001).
Na CQ-6 das Diretrizes de Prática Clínica para Ceratite Infecciosa (3ª edição), o colírio de voriconazol preparado em casa para ceratite fúngica é recomendado “condicionalmente” (força da recomendação: fraca, nível de evidência: B) 2). Para o gênero Fusarium, a pimaricina (natamicina) é recomendada como medicamento de primeira linha da classe dos polienos 2).
No Japão, estão disponíveis colírio de pimaricina 5% (natamicina) e pomada oftálmica de pimaricina 1%, que equivalem à solução de natamicina 5% usada no exterior 2). O colírio de voriconazol é uma preparação caseira não coberta pelo seguro, mas deve ser considerado em casos de fungos filamentosos não-Fusarium ou casos refratários à pimaricina 2).
O único antifúngico tópico ocular coberto pelo seguro no Japão é a pimaricina (colírio 5% e pomada 1%). Além disso, como preparações caseiras, são utilizadas soluções de voriconazol 1%, fluconazol 0,2%, miconazol 0,1% e micafungina 0,1% 2). Para administração sistêmica, voriconazol oral ou anfotericina B intravenosa também são opções, mas é necessário atenção aos efeitos colaterais.
Os fungos filamentosos são estruturas multicelulares em forma de filamentos ramificados, que habitam superfícies de plantas e solo. Eles invadem o tecido através de trauma na córnea e progridem para o estroma profundo estendendo as hifas.
Os mecanismos de ação dos antifúngicos diferem por classe 2).
A natamicina é uma suspensão, portanto sua penetração nas camadas profundas da córnea é limitada, mas seu efeito fungicida na superfície é potente. O voriconazol tem boa penetração na câmara anterior quando administrado sistemicamente, o que fundamentou a administração oral no MUTT 22).
Maniam et al. relataram dois casos de ceratite por Candida parapsilosis pós-cirurgia de catarata, resistentes à terapia medicamentosa, nos quais realizaram lavagem da câmara anterior e remoção de placa endotelial com vitreótomo 23G, obtendo boa recuperação visual1). A lavagem da câmara anterior pode ser um tratamento adjuvante para evitar transplante de córnea terapêutico1).
Os fungos causadores variam conforme o país e região, e a proporção de Fusarium influencia os resultados do tratamento2). Esse ponto deve ser considerado na interpretação dos resultados do estudo MUTT. O monitoramento das tendências de resistência a medicamentos, o desenvolvimento de novos antifúngicos e o efeito combinado do cross-linking corneano3) são tópicos de pesquisa futura.
O MUTT 2 mostrou que a adição de voriconazol oral não melhora os resultados gerais na ceratite fúngica avançada. No entanto, no subgrupo Fusarium, observou-se uma tendência de redução do risco de perfuração, sugerindo benefício da adição de voriconazol oral às gotas de natamicina. Porém, o voriconazol oral apresenta muitos eventos adversos (elevação de enzimas hepáticas, alucinações visuais), exigindo avaliação cuidadosa de risco-benefício.
