Glokom tedavisinde kullanılan göz damlalarının sistemik emiliminden kaynaklanan yan etkileri ifade eder. Göz damlaları göze lokal olarak uygulanır; ancak damlatıldıktan sonra ilacın büyük kısmı nazolakrimal kanal yoluyla burun mukozasına ulaşır ve sistemik dolaşıma emilir.
Tek bir göz damlası dozunun yaklaşık %80’i (yaklaşık 25–50 μL) nazolakrimal kanala akar ve burun mukozası ile gastrointestinal sistemden emilebilir1). Burun mukozasından emilim karaciğerin ilk geçiş etkisine uğramadığından, bazı ilaçlar (özellikle beta blokerler) oral uygulamaya eşit ya da daha yüksek sistemik kan düzeylerine ulaşabilir1).
Glokomlu yaşlı hastalarda kardiyovasküler ve solunumsal eş hastalıklar sık görülür, bu nedenle yan etki riski daha yüksektir2). Kombine preparatlarda, hastanın beta bloker içeren bir göz damlası kullandığının farkına varması da zor olabilir.
Göz damlalarının yaklaşık %80’i nazolakrimal kanala akar ve burun mukozasından sistemik dolaşıma emilir1). Burun mukozasından emilim karaciğerin ilk geçiş etkisine uğramadığından, özellikle beta blokerler yüksek kan düzeylerine ulaşabilir. Kalp veya solunum hastalığı olan hastalarda ve bebeklerde ciddi yan etkilere yol açabilir.
Aşağıda her ilaç sınıfının sistemik yan etkileri verilmiştir.
Beta blokerler
Kardiyovasküler sistem: bradikardi, aritmi, kalp yetmezliğinin kötüleşmesi. %0,5 timolol göz damlasından bir damla, ağızdan 5–10 mg alınmasına eşdeğer kan düzeylerine ulaşabilir3).
Solunum sistemi: bronkokonstriksiyon ile astım ve KOAH kötüleşmesi. β2 reseptör blokajına bağlıdır.
Merkezi sinir sistemi: depresyon, yorgunluk, uykusuzluk, kabuslar, cinsel işlev bozukluğu3).
Metabolizma: hipogliseminin maskelenmesi (diyabet hastalarında) ve lipid metabolizması üzerinde etkiler.
Prostaglandin analogları
Sistemik yan etkiler: Azdır. Sistemik yan etki sıklığı diğer ilaç sınıflarına göre daha düşüktür.
Nadir sistemik belirtiler: Baş ağrısı ve kas ağrısı bildirilmiştir4).
Başlıca lokal yan etkiler: göz çevresinde pigmentasyon, iris pigmentasyonu, üst göz kapağı oluğunun derinleşmesi ve kirpiklerde artış4).
Özellikle: latanoprost, travoprost, tafluprost ve diğerleri yer alır.
Karbonik anhidraz inhibitörleri
Göz damlaları (dorzolamid, brinzolamid): ağızda acı tat (tat alma bozukluğu) ve kontakt dermatit.
Sülfonamid alerjisi: sülfa ilacı alerjisiyle çapraz reaksiyon nadiren görülebilir5).
Ağızdan ilaç (asetazolamid): ekstremitelerde karıncalanma, iştahsızlık, metabolik asidoz ve idrar taşı5).
Uyarı: sülfonamidlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olanlarda kontrendikedir.
α2 agonistleri (brimonidin)
Sistemik belirtiler: ağız kuruluğu, uyku hali ve yorgunluk. Yaşlılarda sersemlik ve baş dönmesi → düşme riskine dikkat6).
Bebekler ve yenidoğanlar: kontrendikedir: Kan-beyin bariyeri olgunlaşmadığı için merkezi sinir sistemi depresyonu (solunum depresyonu, bradikardi, hipotermi, hipotansiyon) riski vardır6).
Lokal yan etkiler: blefarit ve alerjik konjonktivit (sık).
ROCK inhibitörü (ripasudil)
Konjonktival hiperemi: lokal yan etki olarak sık görülür7).
Sistemik yan etkiler: nadirdir. Şu anda bildirilen vaka sayısı azdır.
Not: Japonya’da geliştirilmiş bir ROCK inhibitörüdür ve aköz hümörün drenaj yolundan (Schlemm kanalı) çıkışını artırır.
Parasempatomimetik ajan (pilokarpin)
Sistemik belirtiler: baş ağrısı (siliyer kasın kasılmasına bağlı), terleme, salya akması ve bulantı.
Miyozis etkileri: karanlıkta görmede azalma ve yakını görmede güçlük. Baş ağrısı gençlerde daha belirgin olabilir.
Lokal yan etkiler: posterior subkapsüler katarakt ve retina dekolmanı riski (uzun süreli kullanımda).
Beta-bloker göz damlaları bronşlardaki β2 reseptörlerini bloke eder ve bronkokonstriksiyona yol açabilir3). Astım veya KOAH hastalarında kontrendikedir; kullanırken nefes darlığı, hırıltı veya solunum güçlüğü hissederseniz damlayı hemen bırakın ve doktorunuza başvurun. Acil durumda bronkodilatör (örn. izoproterenol) ile müdahale edilir.
Damlatıldıktan sonra ilaç çözeltisi gözyaşı ile karışır ve gözyaşı noktaları, kanaliküller ve nazolakrimal kanal yoluyla burun boşluğuna ulaşır1). Burun mukozası damarlardan zengindir ve geniş bir emilim alanına sahiptir; bu nedenle ilaç, karaciğerin ilk geçiş etkisine uğramadan doğrudan sistemik dolaşıma girer1). Bu yol, ağızdan uygulamaya göre daha etkili olabilir ve bazı ilaçlar beklenenden daha yüksek sistemik kan düzeylerine ulaşabilir.
Beta bloker göz damlaları aşağıdaki durum ve hastalıklarda kontrendikedir.
Yan etkilerin belirlenmesi esas olarak klinik değerlendirme ile yapılır.
İlaç sınıfına göre kontrol edilmesi gereken testler ve değerlendirmeler aşağıda verilmiştir.
| İlaç sınıfı | Kontrol edilmesi gereken testler ve değerlendirmeler |
|---|---|
| Beta blokerler | EKG (bradikardi, aritmi) · nabız palpasyonu · akciğer fonksiyon testi (FEV1 düşüşü) |
| Alfa-2 agonistleri | Santral sinir sistemi belirtilerinin değerlendirilmesi (uyanıklık düzeyi, kan basıncı, solunum sayısı) |
| Karbondioksit anhidraz inhibitörleri (oral) | Kan gazı (metabolik asidoz) · üriner sistem ultrasonu (taş) |
| Pilokarpin | Kan basıncı, nabız, terleme ve tükürüklenmenin kontrolü |
Yaşlılarda, göz damlalarının sistemik yan etkileri yorgunluk, uyku hali ve depresyon benzeri belirtilerin nedeni olarak gözden kaçabilir2)6). Dahiliye hekimi çoğu zaman glokom göz damlası kullanıldığını bilmez; bu nedenle ilaç defteri kullanımı yararlıdır.
Evet, olabilir. β-bloker göz damlalarında yorgunluk ve depresyon benzeri belirtiler bildirilmiştir3). Yaşlılarda bu belirtiler özellikle kolayca gözden kaçabilir ve dahiliye ile demans uzmanlarıyla iş birliği önemlidir. Brimonidin (bir α2 agonisti) de uyku hali ve somnolans gibi santral sinir sistemi yan etkilerine yol açabilir6).
Yan etki ortaya çıkarsa, vakit kaybetmeden bir uzmanın yönlendirmesini alın. Acil durumda yapılacaklar aşağıdadır.
Damlatma sonrası farmakokinetik açısından, verilen dozun yalnızca %5’inden azı korneayı geçerek göz içine (ön kamara ve aköz hümör) ulaşır1). Geri kalan çoğu konjonktivadan emilir veya nazolakrimal yoldan vücuda girer.
Nazal mukozadan emilim, karaciğerin ilk geçiş etkisini atlayabildiği için, biyoyararlanım oral uygulamaya göre daha yüksek olabilir1). %0,5 timololün tek bir damlası (yaklaşık 50 μL, 250 μg) ile sistemik olarak emilen miktarın, 5–10 mg’lık oral doza eşdeğer kan düzeylerine ulaşabildiği bildirilmiştir3).
Seçici olmayan β1 ve β2 beta blokerler aşağıdaki mekanizmalarla tüm vücutta etki gösterir.
β1-selektif ilaçlar (betaksolol) β2 reseptörleri üzerinde daha zayıf etkiye sahiptir ve astım hastalarında solunum fonksiyonu üzerinde timolole göre daha az etki gösterebilir. Ancak bu tamamen önlenemez8).
Brimonidin, kan-beyin bariyerini geçen ve merkezi α2 reseptörlerini uyaran bir α2 reseptör agonistidir; sedatif ve hipotansif etki gösterir. Bebeklerde kan-beyin bariyeri olgunlaşmamıştır, bu nedenle merkezi sinir sistemi baskılanması (bilinç bozukluğu, solunum baskılanması, bradikardi, hipotermi ve hipotansiyon) ağırlaşmaya daha yatkındır ve kontrendikedir6). Yaşlılarda da uyku hali ve baş dönmesine neden olarak düşme riskini artırabilir.
Sistemik maruziyeti azaltmak için dozun düşürülmesi, damlatmadan sonra gözlerin kapatılması ve lakrimal kese üzerine baskı uygulanması, ayrıca uzatılmış salımlı formülasyonlar gibi yöntemler araştırılmaktadır1). Kombinasyon göz damlalarının (örneğin prostaglandin/beta bloker kombinasyonları) sistemik yan etki profili de değerlendirilmeye devam etmektedir2).
Göz damlasının kendisine artık ihtiyaç bırakmayan bir yöne doğru araştırmalar ilerlemektedir. Uzatılmış salımlı göz içi implantlar ve mikroiğneler gibi DDS teknolojileriyle, sistemik emilimden kaçınırken ilacın etkisinin uzun süre korunması beklenmektedir9). Bu, göz damlalarının sistemik yan etki sorununa köklü bir çözüm sağlayabilir.
Yaşlılarda glokom göz damlalarının çoklu kullanımı ve düşme riski üzerine prospektif çalışmalar yürütülmektedir6). Brimonidin ve beta blokerlere bağlı uyku hali, baş dönmesi ve düşük tansiyon düşme ve kırıklara katkıda bulunabilir; bu nedenle geriatri açısından değerlendirme gereklidir.
Yapay zekanın, hastanın sistemik eşlik eden hastalıkları, kullandığı ilaçlar ve böbrek fonksiyonu gibi bilgileri birleştirerek en uygun glokom göz damlasını önermesine yönelik bir sistemin geliştirilmesi bildirilmiştir. Kişiselleştirilmiş tıp açısından, yan etki riskini en aza indiren ilaç seçimine uygulanması beklenmektedir.
Urtti A, Salminen L. Minimizing systemic absorption of topically administered ophthalmic drugs. Survey of ophthalmology. 1993;37(6):435-56. doi:10.1016/0039-6257(93)90141-s. PMID:8100087.
Inoue K. Managing adverse effects of glaucoma medications. Clin Ophthalmol. 2014;8:903-913. PMID: 24872675. PMCID: PMC4025938. doi:10.2147/OPTH.S44708.
McMahon CD, Shaffer RN, Hoskins HD Jr, Hetherington J Jr. Adverse effects experienced by patients taking timolol. American journal of ophthalmology. 1979;88(4):736-8. doi:10.1016/0002-9394(79)90674-3. PMID:507146.
Alm A, Stjernschantz J. Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005% latanoprost applied once daily, evening or morning. A comparison with timolol. Scandinavian Latanoprost Study Group. Ophthalmology. 1995;102(12):1743-1752. doi:10.1016/s0161-6420(95)30798-1.
Silver LH. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Brinzolamide Primary Therapy Study Group. American journal of ophthalmology. 1998;126(3):400-8. doi:10.1016/s0002-9394(98)00095-6. PMID:9744373.
Cimolai N. A review of neuropsychiatric adverse events from topical ophthalmic brimonidine. Hum Exp Toxicol. 2020;39(10):1279-1290. doi:10.1177/0960327120918307.
Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M, et al. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. American journal of ophthalmology. 2013;156(4):731-6. doi:10.1016/j.ajo.2013.05.016. PMID:23831221.
Dunn TL, Gerber MJ, Shen AS, Fernandez E, Iseman MD, Cherniack RM. The effect of topical ophthalmic instillation of timolol and betaxolol on lung function in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis. 1986;133(2):264-268. doi:10.1164/arrd.1986.133.2.264.
Kompella UB, Hartman RR, Patil MA. Extraocular, periocular, and intraocular routes for sustained drug delivery for glaucoma. Progress in retinal and eye research. 2021;82:100901. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100901. PMID:32891866; PMCID:PMC8317199.
