Refere-se aos efeitos colaterais decorrentes da absorção sistêmica dos colírios usados para tratar o glaucoma. Embora sejam administrados localmente no olho, após a instilação grande parte da solução chega à mucosa nasal pelo ducto nasolacrimal e é absorvida pela circulação sistêmica.
Cerca de 80% de uma dose única do colírio (aproximadamente 25–50 μL) drena para o ducto nasolacrimal e pode ser absorvida pela mucosa nasal e pelo trato gastrointestinal1). Como a absorção pela mucosa nasal não sofre efeito de primeira passagem hepática, alguns fármacos (especialmente os betabloqueadores) podem atingir concentrações sistêmicas no sangue iguais ou superiores às da administração oral1).
Em pacientes idosos com glaucoma, comorbidades cardiovasculares e respiratórias são comuns, por isso o risco de efeitos colaterais é maior2). Nas formulações combinadas, também é preciso notar que o paciente pode não perceber facilmente que está usando colírios que contêm um betabloqueador.
Classes de medicamentos em que os efeitos colaterais sistêmicos são uma preocupação
Betabloqueadores (timolol, carteolol, levobunolol etc.): a classe que pode causar os efeitos colaterais sistêmicos mais graves
Agonistas alfa-2 (brimonidina): risco de depressão do sistema nervoso central em lactentes e crianças pequenas
Inibidores orais da anidrase carbônica (acetazolamida): acidose metabólica e cálculos urinários
Preparados de prostaglandina (latanoprosta, travoprosta etc.): poucos efeitos colaterais sistêmicos
Inibidores de ROCK (ripasudil): os efeitos colaterais sistêmicos são raros
QMesmo sendo colírio, pode haver efeitos colaterais em todo o corpo?
A
Cerca de 80% das gotas oftálmicas escoam para o canal nasolacrimal e são absorvidas pela circulação sistêmica pela mucosa nasal1). Como a absorção pela mucosa nasal não sofre o efeito de primeira passagem hepática, os betabloqueadores especialmente podem atingir concentrações sanguíneas relativamente altas. Em pacientes com doenças cardíacas ou respiratórias e em lactentes, podem causar efeitos colaterais graves.
2. Sintomas e efeitos colaterais por classe de medicamento
Foto clínica das alterações ao redor dos olhos antes e depois da suspensão de preparados de prostaglandina (aprofundamento do sulco da pálpebra superior e atrofia da gordura orbitária)
McCartney MH, Sammouh FK, Tong JY. Severe Microbial Keratitis Secondary to Prostaglandin-Associated Periorbitopathy. Case Rep Ophthalmol Med. 2025;2025:5635118. Figure 1 and Figure 2. PMID: 41103282; PMCID: PMC12527608. DOI: 10.1155/crop/5635118. License: CC BY 4.0.
Foto clínica do aspecto ao redor dos olhos antes da suspensão de preparados de prostaglandina (painel A) e 1 ano após a suspensão (painel B). É possível ver melhora do aspecto de afundamento da pálpebra superior indicado pelas setas (aprofundamento do sulco da pálpebra superior: DUES) e da atrofia da gordura periorbitária após a suspensão. Isso corresponde aos efeitos colaterais locais dos preparados de prostaglandina (atrofia da gordura orbitária e aprofundamento do sulco da pálpebra superior) abordados na seção “Sintomas e efeitos colaterais por classe de medicamento”.
A seguir, estão listados os efeitos colaterais sistêmicos de cada classe de medicamento.
Betabloqueadores
Sistema cardiovascular: bradicardia, arritmia, piora da insuficiência cardíaca. Uma gota de colírio de timolol 0,5% pode atingir concentrações sanguíneas equivalentes a 5–10 mg por via oral3).
Sistema respiratório: broncoconstrição com piora da asma e da DPOC. Devido ao bloqueio dos receptores β2.
Sistema nervoso central: depressão, fadiga, insônia, pesadelos, disfunção sexual3).
Metabólico: mascaramento da hipoglicemia (em pacientes com diabetes) e efeitos sobre o metabolismo dos lipídios.
Análogos das prostaglandinas
Efeitos colaterais sistêmicos: Poucos. A frequência de efeitos colaterais sistêmicos é menor do que a de outras classes de medicamentos.
Sintomas sistêmicos raros: Há relatos de dor de cabeça e dor muscular4).
Principalmente efeitos colaterais locais: pigmentação ao redor dos olhos, pigmentação da íris, aprofundamento do sulco da pálpebra superior e aumento dos cílios4).
Observação: inclui latanoprosta, travoprosta, tafluprosta e outros.
Inibidores da anidrase carbônica
Colírios (dorzolamida, brinzolamida): gosto amargo na boca (alteração do paladar) e dermatite de contato.
Alergia a sulfonamidas: reação cruzada com alergia a medicamentos sulfa é rara5).
Medicamento oral (acetazolamida): formigamento nos membros, perda de apetite, acidose metabólica e cálculos urinários5).
Atenção: contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade a sulfonamidas.
Agonistas α2 (brimonidina)
Sintomas sistêmicos: boca seca, sonolência e cansaço. Em idosos, sonolência e tontura → atenção ao risco de quedas6).
Lactentes e recém-nascidos: contraindicado: Como a barreira hematoencefálica é imatura, há risco de causar depressão do sistema nervoso central (depressão respiratória, bradicardia, hipotermia, hipotensão)6).
QOs colírios para glaucoma podem causar falta de ar?
A
Colírios beta-bloqueadores bloqueiam os receptores β2 nos brônquios e podem causar broncoconstrição3). São contraindicado em pacientes com asma ou DPOC, e, se durante o uso você sentir falta de ar, chiado ou dificuldade para respirar, pare imediatamente o colírio e consulte seu médico. Em emergência, pode-se usar um broncodilatador (como isoproterenol).
3. Causas da absorção sistêmica e fatores que aumentam o risco
Após a instilação, a solução do medicamento se mistura ao filme lacrimal e segue para a cavidade nasal pelos pontos lacrimais, canalículos e ducto nasolacrimal1). A mucosa nasal é muito vascularizada e tem grande área de absorção, de modo que o fármaco entra diretamente na circulação sistêmica, sem passar pelo efeito de primeira passagem hepática1). Essa via pode ser mais eficiente que a administração oral, e alguns fármacos atingem concentrações sanguíneas sistêmicas mais altas do que o esperado.
Se não houver fechamento palpebral e compressão do saco lacrimal após a instilação: causa principal da absorção sistêmica1)
Uso de vários colírios (incluindo formulações combinadas): o risco de efeitos adversos se acumula2)
Idosos: os efeitos adversos sistêmicos são fáceis de passar despercebidos devido a comorbidades, medicamentos concomitantes e alterações no clearance do fármaco2)
Doença cardiovascular ou respiratória concomitante: maior suscetibilidade aos efeitos adversos dos colírios beta-bloqueadores
Função renal ou hepática reduzida: a diminuição do metabolismo e da excreção do fármaco pode aumentar a chance de efeitos colaterais sistêmicos2)
Pacientes com baixo peso corporal (lactentes): a exposição ao fármaco por peso corporal aumenta
Verificar a relação temporal: comparar o momento em que o colírio foi iniciado, trocado ou aumentado com o momento em que os sintomas sistêmicos apareceram
Dechallenge (suspender ou trocar o medicamento): se os sintomas melhorarem após a suspensão, isso sugere uma relação causal
Rechallenge (reintrodução): geralmente não é necessário. É preciso julgamento cuidadoso
Compartilhar informações com clínicos e farmacêuticos: os efeitos adversos sistêmicos dos colírios são fáceis de passar despercebidos2)
Em idosos, os efeitos adversos sistêmicos dos colírios podem passar despercebidos como causa de cansaço, sonolência e sintomas parecidos com depressão2)6). Muitas vezes o clínico não sabe que colírios para glaucoma estão sendo usados, por isso o uso da carteira de medicamentos é útil.
QColírios para glaucoma podem causar redução da função cognitiva?
A
Sim, é possível. Com colírios betabloqueadores, foram relatados cansaço e sintomas parecidos com depressão3). Em idosos, esses sintomas são especialmente fáceis de passar despercebidos, e a parceria com clínica médica e especialistas em demência é importante. A brimonidina (um agonista α2) também pode causar efeitos adversos no sistema nervoso central, como sonolência e sedação6).
Se surgirem efeitos colaterais, procure rapidamente as orientações de um especialista. A seguir estão as medidas de emergência.
Se ocorrer bradicardia: atropina intravenosa
Queda da pressão arterial: administrar simpatomiméticos
Constrição brônquica: tratar com broncodilatadores como isoproterenol
Se houver suspeita de lesão do epitélio corneano ou blefarite: suspender o betabloqueador e usar apenas preparações de ácido hialurônico sem conservantes ou lágrimas artificiais. O controle da pressão intraocular é feito com acetazolamida oral
Pacientes com doença cardíaca ou asma: evitar betabloqueadores e dar preferência a prostaglandínicos, agonistas α2 e inibidores de ROCK8)
Fármacos seletivos para β1 (betaxolol): podem ter menos efeito sobre a função respiratória do que os não seletivos (timolol), mas não é possível evitar completamente8)
Lactentes e crianças pequenas: brimonidina é contraindicada. Considerar prostaglandínicos e betabloqueadores (uso com cautela) como alternativas6)
Verificar as comorbidades clínicas dos pacientes com glaucoma na primeira consulta e periodicamente2)
Ter cuidado com a duplicação com betabloqueadores sistêmicos (efeitos adversos aditivos) e com o uso concomitante de bloqueadores dos canais de cálcio (risco de maior bradicardia)2)
Usar a caderneta de medicamentos e compartilhar informações com o clínico geral e o farmacêutico
6. Fisiopatologia e mecanismos de absorção sistêmica
Hipertricose dos cílios por colírio de bimatoprosta: comparação do aspecto dos cílios antes e depois do tratamento (melhora da pontuação GEA)
Harii K, Arase S, Tsuboi R, et al. Bimatoprost for Eyelash Growth in Japanese Subjects: Two Multicenter Controlled Studies. Aesthetic Plast Surg. 2014;38(2):451–460. Figure 1. Source ID: Wikimedia Commons / File:Bimatoprost_eyelash_growth.jpg. License: CC BY 4.0.
Fotografia clínica mostrando hipertricose dos cílios causada por colírio de bimatoprosta (medicamento à base de prostaglandina). No participante A, os cílios passaram de antes do tratamento (pontuação GEA 2: moderada) para 4 meses depois (GEA 4: muito acentuada), e no participante B, de antes do tratamento (GEA 1: mínima) para 4 meses depois (GEA 2: moderada), com alongamento e escurecimento dos cílios. Isso corresponde aos efeitos locais dos prostaglandínicos (hipertricose dos cílios e pigmentação dos cílios) abordados na seção “Fisiopatologia e mecanismos de absorção sistêmica”.
Na farmacocinética após a instilação, de toda a dose administrada, apenas menos de 5% atravessa a córnea e chega ao interior do olho (câmara anterior e humor aquoso)1). A maior parte restante é absorvida pela conjuntiva e entra no organismo pela via nasolacrimal.
A absorção pela mucosa nasal pode contornar o efeito de primeira passagem hepática, de modo que a biodisponibilidade pode ser maior do que na administração oral1). Com uma gota de timolol 0,5% (cerca de 50 μL, 250 μg), foi relatado que a quantidade absorvida sistemicamente pode atingir concentrações sanguíneas equivalentes às de 5 a 10 mg por via oral3).
Os betabloqueadores não seletivos para β1 e β2 atuam no corpo todo pelos seguintes mecanismos.
Bloqueio dos receptores β1 do miocárdio: redução da automaticidade do nó sinusal → bradicardia e atraso da condução atrioventricular
Bloqueio dos receptores β2 do músculo liso brônquico: broncoconstrição → piora da asma e da DPOC
Efeitos sobre o sistema nervoso central: atravessa parcialmente a barreira hematoencefálica e pode causar depressão, fadiga e insônia3)
Efeitos sobre o metabolismo: mascaramento da resposta à adrenalina na hipoglicemia e alterações do metabolismo lipídico
Os agentes seletivos para β1 (betaxolol) têm ação mais fraca sobre os receptores β2 e podem afetar menos a função respiratória do que o timolol em pacientes com asma. No entanto, isso não pode ser completamente evitado8).
A brimonidina é um agonista dos receptores α2 que atravessa a barreira hematoencefálica e estimula os receptores α2 centrais, produzindo efeitos sedativos e hipotensores. Em lactentes, a barreira hematoencefálica é imatura, portanto a depressão do sistema nervoso central (alteração do nível de consciência, depressão respiratória, bradicardia, hipotermia e hipotensão) tende a ser grave e é considerada contraindicação6). Em idosos, também pode causar sonolência e tontura, aumentando o risco de quedas.
Estão sendo estudadas medidas para reduzir a exposição sistêmica, como diminuir a dose, fechar os olhos e comprimir o saco lacrimal após a instilação, além de formulações de liberação prolongada1). O perfil de efeitos colaterais sistêmicos dos colírios combinados (como as combinações prostaglandina/beta-bloqueador) também continua sendo avaliado2).
A pesquisa avança no sentido de tornar os colírios desnecessários. Com tecnologias DDS, como implantes intraoculares de liberação prolongada e microagulhas, espera-se manter o efeito do medicamento por longo tempo, evitando a absorção sistêmica9). Isso pode levar a uma solução fundamental para o problema dos efeitos colaterais sistêmicos dos colírios.
Polifarmácia com colírios e risco de quedas em idosos
Estão sendo realizados estudos prospectivos sobre o risco de quedas associado ao uso de vários colírios para glaucoma em idosos6). Sonolência, tontura e hipotensão causadas por brimonidina e betabloqueadores podem contribuir para quedas e fraturas, e é necessária uma avaliação pela perspectiva da geriatria.
Escolha individualizada de medicamentos assistida por IA
Foi relatado o desenvolvimento de um sistema que integra, com IA, informações como comorbidades sistêmicas do paciente, medicamentos em uso e função renal para sugerir o colírio para glaucoma mais adequado. Do ponto de vista da medicina personalizada, espera-se sua aplicação na escolha de medicamentos que minimizem o risco de efeitos colaterais.
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