Đây là các tác dụng phụ phát sinh do sự hấp thu toàn thân của thuốc nhỏ mắt dùng để điều trị glaucoma. Mặc dù thuốc nhỏ mắt được dùng tại chỗ ở mắt, sau khi nhỏ phần lớn dung dịch đi qua ống lệ mũi đến niêm mạc mũi và được hấp thu vào tuần hoàn toàn thân.
Khoảng 80% của một liều nhỏ mắt (khoảng 25–50 μL) sẽ chảy vào ống lệ mũi và có thể được hấp thu qua niêm mạc mũi và đường tiêu hóa1). Vì sự hấp thu từ niêm mạc mũi không chịu hiệu ứng chuyển hóa bước một ở gan, một số thuốc (đặc biệt là thuốc chẹn beta) có thể đạt nồng độ trong máu toàn thân tương đương hoặc cao hơn so với dùng đường uống1).
Ở bệnh nhân glaucoma lớn tuổi, các bệnh kèm theo về tim mạch và hô hấp thường gặp nên nguy cơ tác dụng phụ cao hơn2). Với các chế phẩm phối hợp, cũng cần lưu ý rằng bệnh nhân có thể không dễ nhận ra mình đang dùng thuốc nhỏ mắt có chứa thuốc chẹn beta.
Khoảng 80% thuốc nhỏ mắt chảy vào ống lệ mũi và được hấp thu qua niêm mạc mũi vào tuần hoàn toàn thân1). Vì hấp thu qua niêm mạc mũi không qua chuyển hóa bước một ở gan, đặc biệt thuốc chẹn beta có thể đạt nồng độ trong máu khá cao. Ở bệnh nhân có bệnh tim hoặc bệnh hô hấp và ở trẻ nhũ nhi, thuốc có thể gây tác dụng phụ nghiêm trọng.
Dưới đây là các tác dụng phụ toàn thân của từng nhóm thuốc.
Thuốc chẹn beta
Hệ tim mạch: chậm nhịp tim, loạn nhịp, làm nặng suy tim. Một giọt thuốc nhỏ mắt timolol 0,5% có thể đạt nồng độ trong máu tương đương uống 5–10 mg3).
Hệ hô hấp: co thắt phế quản làm nặng hen và COPD. Do ức chế thụ thể β2.
Hệ thần kinh trung ương: trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ, ác mộng, rối loạn chức năng tình dục3).
Chuyển hóa: che lấp hạ đường huyết (ở bệnh nhân đái tháo đường) và ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid.
Các dẫn xuất prostaglandin
Tác dụng phụ toàn thân: Ít. Tần suất tác dụng phụ toàn thân thấp hơn so với các nhóm thuốc khác.
Triệu chứng toàn thân hiếm gặp: Có báo cáo về đau đầu và đau cơ4).
Chủ yếu là tác dụng phụ tại chỗ: tăng sắc tố quanh mắt, tăng sắc tố mống mắt, sâu hơn rãnh mi trên và mọc lông mi nhiều hơn4).
Lưu ý: gồm latanoprost, travoprost, tafluprost, v.v.
Thuốc ức chế carbonic anhydrase
Thuốc nhỏ mắt (dorzolamide, brinzolamide): vị đắng trong miệng (rối loạn vị giác) và viêm da tiếp xúc.
Dị ứng sulfonamid: hiếm khi có phản ứng chéo với dị ứng thuốc sulfa5).
Thuốc uống (acetazolamide): tê bì ở tay chân, chán ăn, toan chuyển hóa và sỏi đường tiết niệu5).
Lưu ý: chống chỉ định ở người có tiền sử quá mẫn với sulfonamid.
Chất chủ vận α2 (brimonidine)
Triệu chứng toàn thân: khô miệng, buồn ngủ và mệt mỏi. Ở người cao tuổi, buồn ngủ và chóng mặt → chú ý nguy cơ té ngã6).
Trẻ sơ sinh và nhũ nhi: chống chỉ định: Vì hàng rào máu - não chưa trưởng thành, có nguy cơ gây ức chế hệ thần kinh trung ương (ức chế hô hấp, nhịp tim chậm, hạ thân nhiệt, hạ huyết áp)6).
Tác dụng phụ tại chỗ: viêm bờ mi và viêm kết mạc dị ứng (thường gặp).
Thuốc ức chế ROCK (ripasudil)
Xung huyết kết mạc: thường gặp như một tác dụng phụ tại chỗ7).
Tác dụng phụ toàn thân: hiếm. Hiện có rất ít báo cáo.
Lưu ý: đây là thuốc ức chế ROCK được phát triển tại Nhật Bản và giúp tăng dòng thoát qua đường dẫn lưu thủy dịch (ống Schlemm).
Thuốc cường phó giao cảm (pilocarpine)
Triệu chứng toàn thân: đau đầu (do co cơ thể mi), đổ mồ hôi, chảy nước bọt và buồn nôn.
Tác dụng của co đồng tử: giảm thị lực trong tối và khó nhìn gần. Đau đầu có thể rõ hơn ở người trẻ.
Tác dụng phụ tại chỗ: đục thủy tinh thể dưới bao sau và nguy cơ bong võng mạc (khi dùng lâu dài).
Thuốc nhỏ mắt chẹn beta có thể ức chế thụ thể β2 ở phế quản và gây co thắt phế quản3). Chống chỉ định ở bệnh nhân hen hoặc COPD; nếu đang dùng mà thấy khó thở, khò khè hoặc thở gấp, hãy ngừng nhỏ thuốc ngay và hỏi ý kiến bác sĩ. Khi cấp cứu, có thể dùng thuốc giãn phế quản (như isoproterenol).
Sau khi nhỏ mắt, dung dịch thuốc hòa với nước mắt và đi vào khoang mũi qua lỗ lệ, tiểu quản lệ và ống lệ mũi1). Niêm mạc mũi rất giàu mạch máu và có diện tích hấp thu lớn, nên thuốc đi trực tiếp vào tuần hoàn toàn thân mà không qua chuyển hóa bước một ở gan1). Đường này đôi khi hiệu quả hơn đường uống, và một số thuốc có thể đạt nồng độ trong máu toàn thân cao hơn dự kiến.
Thuốc nhỏ mắt chẹn beta chống chỉ định trong các tình trạng và bệnh sau đây.
Việc xác định tác dụng phụ chủ yếu dựa trên đánh giá lâm sàng.
Các xét nghiệm và đánh giá cần kiểm tra theo từng nhóm thuốc được nêu dưới đây.
| Nhóm thuốc | Các xét nghiệm và đánh giá cần kiểm tra |
|---|---|
| Thuốc chẹn beta | Điện tâm đồ (nhịp chậm, loạn nhịp) · bắt mạch · kiểm tra chức năng phổi (FEV1 giảm) |
| Chủ vận alpha-2 | Đánh giá triệu chứng thần kinh trung ương (mức độ tỉnh táo, huyết áp, nhịp thở) |
| Thuốc ức chế carbonic anhydrase (uống) | Khí máu (nhiễm toan chuyển hóa) · siêu âm đường tiết niệu (sỏi) |
| Pilocarpine | Kiểm tra huyết áp, mạch, vã mồ hôi và chảy nước bọt |
Ở người cao tuổi, tác dụng phụ toàn thân của thuốc nhỏ mắt có thể bị bỏ qua như là nguyên nhân gây mệt mỏi, buồn ngủ và các triệu chứng giống trầm cảm2)6). Bác sĩ nội khoa thường không biết bệnh nhân đang dùng thuốc nhỏ mắt điều trị glôcôm, vì vậy việc sử dụng sổ thuốc là rất hữu ích.
Có thể. Với thuốc nhỏ mắt chẹn β, đã ghi nhận mệt mỏi và các triệu chứng giống trầm cảm3). Ở người cao tuổi, những triệu chứng này đặc biệt dễ bị bỏ sót, và việc phối hợp với bác sĩ nội khoa và chuyên khoa sa sút trí tuệ là rất quan trọng. Brimonidine (chủ vận α2) cũng có thể gây tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương như buồn ngủ và ngủ gà6).
Nếu xuất hiện tác dụng phụ, hãy nhanh chóng hỏi ý kiến bác sĩ chuyên khoa. Dưới đây là cách xử trí khẩn cấp.
Về dược động học sau khi nhỏ mắt, trong liều dùng được đưa vào, chỉ dưới 5% đi qua giác mạc và đến داخل mắt (tiền phòng, thủy dịch)1). Phần lớn còn lại được hấp thu qua kết mạc và đi vào cơ thể qua đường lệ mũi.
Hấp thu từ niêm mạc mũi có thể tránh được hiệu ứng chuyển hóa lần đầu ở gan, nên sinh khả dụng đôi khi cao hơn so với dùng đường uống1). Với một giọt timolol 0,5% (khoảng 50 μL, 250 μg), lượng hấp thu toàn thân đã được báo cáo là có thể đạt nồng độ trong máu tương đương với liều uống 5–10 mg3).
Thuốc chẹn beta không chọn lọc β1 và β2 tác động toàn thân qua các cơ chế sau.
Các thuốc chọn lọc β1 (betaxolol) có tác dụng lên thụ thể β2 yếu hơn, nên có thể ít ảnh hưởng đến chức năng hô hấp hơn timolol ở bệnh nhân hen. Tuy nhiên, không thể tránh hoàn toàn8).
Brimonidine là chất chủ vận thụ thể α2, đi qua hàng rào máu não và kích thích các thụ thể α2 trung ương, tạo tác dụng an thần và hạ huyết áp. Ở trẻ nhũ nhi, hàng rào máu não còn chưa trưởng thành, nên ức chế hệ thần kinh trung ương (rối loạn ý thức, ức chế hô hấp, nhịp chậm, hạ thân nhiệt và hạ huyết áp) dễ nặng hơn và được xem là chống chỉ định6). Ở người cao tuổi cũng có thể gây buồn ngủ và chóng mặt, làm tăng nguy cơ té ngã.
Người ta đang nghiên cứu các biện pháp nhằm giảm phơi nhiễm toàn thân, chẳng hạn như giảm liều, nhắm mắt và ép túi lệ sau khi nhỏ thuốc, cũng như các dạng bào chế giải phóng kéo dài1). Hồ sơ tác dụng phụ toàn thân của các thuốc nhỏ mắt phối hợp (như phối hợp prostaglandin/chẹn beta) cũng đang tiếp tục được đánh giá2).
Đang có nhiều nghiên cứu theo hướng không cần dùng thuốc nhỏ mắt nữa. Với các công nghệ DDS như implant nội nhãn giải phóng kéo dài và vi kim, người ta kỳ vọng duy trì được tác dụng thuốc lâu dài trong khi tránh hấp thu toàn thân9). Điều này có thể dẫn đến giải pháp căn bản cho vấn đề tác dụng phụ toàn thân của thuốc nhỏ mắt.
Các nghiên cứu tiền cứu về nguy cơ té ngã liên quan đến việc dùng nhiều thuốc nhỏ mắt điều trị glôcôm ở người cao tuổi đang được tiến hành6). Buồn ngủ, chóng mặt và hạ huyết áp do brimonidine và thuốc chẹn beta có thể góp phần gây té ngã và gãy xương, và cần được đánh giá dưới góc độ lão khoa.
Đã có báo cáo về việc phát triển một hệ thống tích hợp bằng AI các thông tin như bệnh lý toàn thân đi kèm, thuốc đang dùng và chức năng thận của bệnh nhân để đề xuất loại thuốc nhỏ mắt điều trị glôcôm tối ưu nhất. Từ góc độ y học cá thể hóa, điều này được kỳ vọng sẽ được ứng dụng vào việc lựa chọn thuốc nhằm giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ.
Urtti A, Salminen L. Minimizing systemic absorption of topically administered ophthalmic drugs. Survey of ophthalmology. 1993;37(6):435-56. doi:10.1016/0039-6257(93)90141-s. PMID:8100087.
Inoue K. Managing adverse effects of glaucoma medications. Clin Ophthalmol. 2014;8:903-913. PMID: 24872675. PMCID: PMC4025938. doi:10.2147/OPTH.S44708.
McMahon CD, Shaffer RN, Hoskins HD Jr, Hetherington J Jr. Adverse effects experienced by patients taking timolol. American journal of ophthalmology. 1979;88(4):736-8. doi:10.1016/0002-9394(79)90674-3. PMID:507146.
Alm A, Stjernschantz J. Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005% latanoprost applied once daily, evening or morning. A comparison with timolol. Scandinavian Latanoprost Study Group. Ophthalmology. 1995;102(12):1743-1752. doi:10.1016/s0161-6420(95)30798-1.
Silver LH. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Brinzolamide Primary Therapy Study Group. American journal of ophthalmology. 1998;126(3):400-8. doi:10.1016/s0002-9394(98)00095-6. PMID:9744373.
Cimolai N. A review of neuropsychiatric adverse events from topical ophthalmic brimonidine. Hum Exp Toxicol. 2020;39(10):1279-1290. doi:10.1177/0960327120918307.
Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M, et al. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. American journal of ophthalmology. 2013;156(4):731-6. doi:10.1016/j.ajo.2013.05.016. PMID:23831221.
Dunn TL, Gerber MJ, Shen AS, Fernandez E, Iseman MD, Cherniack RM. The effect of topical ophthalmic instillation of timolol and betaxolol on lung function in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis. 1986;133(2):264-268. doi:10.1164/arrd.1986.133.2.264.
Kompella UB, Hartman RR, Patil MA. Extraocular, periocular, and intraocular routes for sustained drug delivery for glaucoma. Progress in retinal and eye research. 2021;82:100901. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100901. PMID:32891866; PMCID:PMC8317199.
