Речь идет о побочных эффектах, возникающих из-за системного всасывания глазных капель, используемых для лечения глаукомы. Хотя глазные капли применяются местно в глаз, после закапывания большая часть раствора через носослезный канал достигает слизистой носа и всасывается в системный кровоток.
Около 80% одной дозы глазных капель (примерно 25–50 мкл) оттекает в носослезный канал и может всасываться через слизистую носа и желудочно-кишечный тракт1). Поскольку всасывание через слизистую носа не подвергается печеночному эффекту первого прохождения, некоторые препараты (особенно β-блокаторы) могут достигать системных концентраций в крови, сопоставимых или более высоких, чем при приеме внутрь1).
У пожилых пациентов с глаукомой часто встречаются сердечно-сосудистые и дыхательные сопутствующие заболевания, поэтому риск побочных эффектов выше2). При комбинированных препаратах также следует помнить, что пациенту может быть неочевидно, что он использует глазные капли, содержащие β-блокатор.
Классы препаратов, для которых системные побочные эффекты представляют проблему
β-блокаторы (тимолол, картеолол, левобунолол и др.): класс, способный вызывать наиболее тяжелые системные побочные эффекты
α2-агонисты (бримонидин): риск угнетения центральной нервной системы у грудных детей и маленьких детей
Пероральные ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид): метаболический ацидоз и мочевые камни
Препараты простагландина (латанопрост, травопрост и др.): системных побочных эффектов мало
Ингибиторы ROCK (рипасудил): системные побочные эффекты редки
QМогут ли побочные эффекты возникать во всём организме, хотя это глазные капли?
A
Около 80% глазных капель стекает в носослёзный канал и всасывается через слизистую носа в системный кровоток1). Поскольку всасывание через слизистую носа не подвергается эффекту первого прохождения через печень, особенно у бета-блокаторов могут достигаться высокие концентрации в крови. У пациентов с сердечными или респираторными заболеваниями, а также у младенцев они могут вызывать серьёзные побочные эффекты.
2. Симптомы и побочные эффекты по классам препаратов
Клиническое фото изменений вокруг глаз до и после отмены препаратов простагландина (углубление борозды верхнего века и атрофия орбитальной жировой ткани)
McCartney MH, Sammouh FK, Tong JY. Severe Microbial Keratitis Secondary to Prostaglandin-Associated Periorbitopathy. Case Rep Ophthalmol Med. 2025;2025:5635118. Figure 1 and Figure 2. PMID: 41103282; PMCID: PMC12527608. DOI: 10.1155/crop/5635118. License: CC BY 4.0.
Клиническое фото внешнего вида вокруг глаз до отмены препаратов простагландина (панель A) и через 1 год после отмены (панель B). Видно улучшение ‘запавшего’ вида верхнего века, отмеченного стрелками (углубление борозды верхнего века: DUES), и атрофии окологлазничной жировой ткани после отмены. Это соответствует местным побочным эффектам препаратов простагландина (атрофия орбитальной жировой ткани и углубление борозды верхнего века), описанным в разделе «Симптомы и побочные эффекты по классам препаратов».
Ниже перечислены системные побочные эффекты каждого класса препаратов.
Бета-блокаторы
Сердечно-сосудистая система: брадикардия, аритмия, ухудшение сердечной недостаточности. Одна капля глазных капель тимолола 0,5% может достичь концентрации в крови, эквивалентной приёму внутрь 5–10 мг3).
Дыхательная система: бронхоконстрикция с ухудшением астмы и ХОБЛ. Из-за блокады β2-рецепторов.
Обмен веществ: маскирование гипогликемии (у пациентов с диабетом) и влияние на липидный обмен.
Простагландиновые препараты
Системные побочные эффекты: встречаются редко. Частота системных побочных эффектов ниже, чем у других классов препаратов.
Редкие системные симптомы: сообщалось о головной боли и мышечной боли4).
В основном местные побочные эффекты: пигментация вокруг глаз, пигментация радужки, углубление борозды верхнего века и усиленный рост ресниц4).
Примечание: сюда входят латанопрост, травопрост, тафлупрост и другие.
Ингибиторы карбоангидразы
Глазные капли (дорзоламид, бринзоламид): горький привкус во рту (нарушение вкуса) и контактный дерматит.
Аллергия на сульфонамиды: перекрестная реакция с аллергией на сульфаниламидные препараты встречается редко5).
Пероральный препарат (ацетазоламид): покалывание в конечностях, снижение аппетита, метаболический ацидоз и мочевые камни5).
Осторожно: противопоказан пациентам с анамнезом гиперчувствительности к сульфонамидам.
агонисты α2 (бримонидин)
Системные симптомы: сухость во рту, сонливость и усталость. У пожилых людей возможны сонливость и головокружение → следует учитывать риск падений6).
Грудные дети и новорождённые: противопоказано: из-за незрелого гематоэнцефалического барьера существует риск угнетения центральной нервной системы (угнетение дыхания, брадикардия, гипотермия, гипотензия)6).
Местные побочные эффекты: блефарит и аллергический конъюнктивит (часто).
Ингибитор ROCK (рипасудил)
Гиперемия конъюнктивы: часто наблюдается как местный побочный эффект7).
Системные побочные эффекты: редки. На данный момент сообщений немного.
Примечание: это ингибитор ROCK, разработанный в Японии, который усиливает отток по пути дренажа водянистой влаги (через канал Шлемма).
Эффекты миоза: ухудшение зрения в темноте и трудности при взгляде на близкое расстояние. У молодых головная боль может быть более выраженной.
Местные побочные эффекты: задняя субкапсулярная катаракта и риск отслойки сетчатки (при длительном применении).
QМогут ли глазные капли от глаукомы вызывать одышку?
A
Глазные капли с бета-блокаторами блокируют β2-рецепторы в бронхах и могут вызывать бронхоспазм3). Они противопоказаны пациентам с астмой или ХОБЛ; если во время применения вы почувствовали одышку, свистящее дыхание или затруднение дыхания, немедленно прекратите капли и обратитесь к врачу. В экстренной ситуации используют бронхолитик (например, изопреналин).
3. Причины системного всасывания и факторы, повышающие риск
После закапывания раствор препарата смешивается со слезой и через слезные точки, слезные канальцы и носослезный проток попадает в полость носа1). Слизистая носа богато снабжена сосудами и имеет большую площадь всасывания, поэтому препарат напрямую попадает в системный кровоток, минуя эффект первого прохождения через печень1). Этот путь может быть более эффективным, чем прием внутрь, и некоторые препараты достигают неожиданно высоких системных концентраций в крови.
Если после закапывания не закрывать глаза и не прижимать слезный мешок: основная причина системного всасывания1)
Применение нескольких глазных капель (в том числе комбинированных препаратов): риск побочных эффектов накапливается2)
Пожилые пациенты: системные побочные эффекты легко не заметить из-за сопутствующих заболеваний, одновременного приема лекарств и изменений клиренса препарата2)
Сопутствующие сердечно-сосудистые или респираторные заболевания: повышенная чувствительность к нежелательным эффектам глазных капель бета-блокаторов
Снижение функции почек или печени: уменьшение метаболизма и выведения препарата может повысить вероятность системных побочных эффектов2)
Пациенты с низкой массой тела (младенцы): возрастает экспозиция препарата на единицу массы тела
Проверка временной связи: сопоставить начало, смену или увеличение дозы глазных капель со временем появления общих симптомов
Dechallenge (отмена или смена препарата): если после отмены симптомы улучшаются, это указывает на причинную связь
Rechallenge (повторное назначение): обычно не требуется. Нужна осторожная оценка
Обмен информацией с терапевтами и фармацевтами: системные побочные эффекты глазных капель легко не заметить2)
У пожилых людей системные побочные эффекты глазных капель иногда не распознаются как причина усталости, сонливости и симптомов, похожих на депрессию2)6). Лечащий терапевт часто не знает, что используются капли для глаукомы, поэтому полезно вести лекарственный дневник.
QМогут ли глазные капли от глаукомы вызывать снижение когнитивной функции?
A
Да, это возможно. Для β-блокаторных глазных капель сообщались усталость и симптомы, похожие на депрессию3). У пожилых людей эти симптомы особенно легко пропустить, поэтому важно взаимодействие с терапевтами и специалистами по деменции. Бримонидин (агонист α2) также может вызывать побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как сонливость и сопор6).
Если появились побочные эффекты, как можно скорее обратитесь за указаниями к специалисту. Ниже приведены меры неотложной помощи.
Если возникает брадикардия: внутривенный атропин
Снижение артериального давления: назначить симпатомиметики
Сужение бронхов: использовать бронходилататоры, например изопреналин
Если подозревается повреждение эпителия роговицы или блефарит: прекратить применение бета-блокатора и использовать только препараты гиалуроновой кислоты без консервантов или искусственные слезы. Контроль внутриглазного давления проводят с помощью ацетазоламида внутрь
Пациенты с заболеваниями сердца или астмой: избегать бета-блокаторов и отдавать предпочтение препаратам простагландинов, агонистам α2 и ингибиторам ROCK8)
β1-селективные препараты (бетаксолол): могут меньше влиять на функцию дыхания, чем неселективные (тимолол), но полностью избежать этого нельзя8)
Младенцы и маленькие дети: бримонидин противопоказан. В качестве альтернативы можно рассмотреть препараты простагландинов и бета-блокаторы (с осторожностью)6)
У пациентов с глаукомой следует проверять соматические сопутствующие заболевания при первом визите и регулярно2)
Следует учитывать дублирование с системными бета-блокаторами (суммарные побочные эффекты) и сочетание с блокаторами кальциевых каналов (риск более выраженной брадикардии)2)
Использовать лекарственный дневник и обмениваться информацией с терапевтом и фармацевтом
6. Патофизиология и механизмы системного всасывания
Гипертрихоз ресниц при закапывании биматопроста: сравнение внешнего вида ресниц до и после лечения (улучшение оценки GEA)
Harii K, Arase S, Tsuboi R, et al. Bimatoprost for Eyelash Growth in Japanese Subjects: Two Multicenter Controlled Studies. Aesthetic Plast Surg. 2014;38(2):451–460. Figure 1. Source ID: Wikimedia Commons / File:Bimatoprost_eyelash_growth.jpg. License: CC BY 4.0.
Клиническая фотография, демонстрирующая гипертрихоз ресниц, вызванный глазными каплями биматопроста (препарат простагландинового ряда). У испытуемого A до лечения (оценка GEA 2: умеренно) и через 4 месяца (GEA 4: очень выражено), а у испытуемого B до лечения (GEA 1: минимально) и через 4 месяца (GEA 2: умеренно) видно удлинение и потемнение ресниц. Это соответствует местным эффектам препаратов простагландинов (гипертрихоз ресниц и пигментация ресниц), обсуждаемым в разделе “Патофизиология и механизмы системного всасывания”.
С точки зрения фармакокинетики после закапывания глазных капель из введённой дозы менее 5% проходит через роговицу и достигает внутриглазных структур (передней камеры и водянистой влаги)1). Большая часть остального препарата всасывается через конъюнктиву и попадает в организм через носослёзный канал.
Всасывание через слизистую носа может обходить эффект первого прохождения через печень, поэтому биодоступность может быть выше, чем при приёме внутрь1). Для одной капли тимолола 0,5% (около 50 мкл, 250 мкг) сообщалось, что системно всосавшееся количество может достигать концентраций в крови, эквивалентных приёму внутрь 5–10 мг3).
Влияние на центральную нервную систему: частично проходит через гематоэнцефалический барьер и может вызывать депрессию, усталость и бессонницу3)
Влияние на обмен веществ: маскирование адреналинового ответа при гипогликемии и нарушения липидного обмена
β1-селективные препараты (бетаксолол) слабее действуют на β2-рецепторы и могут меньше влиять на дыхательную функцию, чем тимолол, у пациентов с астмой. Однако полностью этого избежать нельзя8).
Бримонидин — это агонист α2-рецепторов, который проходит через гематоэнцефалический барьер и стимулирует центральные α2-рецепторы, вызывая седативный и гипотензивный эффект. У грудных детей гематоэнцефалический барьер незрелый, поэтому угнетение центральной нервной системы (нарушение сознания, угнетение дыхания, брадикардия, гипотермия и гипотензия) легче становится тяжёлым и считается противопоказанием6). У пожилых людей он также может вызывать сонливость и головокружение, повышая риск падений.
Изучаются способы снизить системное воздействие, такие как уменьшение дозы, закрытие глаз и надавливание на слезный мешок после закапывания, а также препараты пролонгированного действия1). Продолжается также оценка профиля системных побочных эффектов комбинированных глазных капель (например, комбинаций простагландина/бета-блокатора)2).
Исследования продвигаются в направлении, при котором сами глазные капли могут стать не нужны. Благодаря технологиям DDS, таким как внутриглазные импланты пролонгированного действия и микроиглы, ожидается сохранение длительного действия препарата при избегании системного всасывания9). Это может привести к принципиальному решению проблемы системных побочных эффектов глазных капель.
Многократное применение глазных капель и риск падений у пожилых
Проводятся проспективные исследования риска падений, связанного с применением нескольких глазных капель от глаукомы у пожилых людей6). Сонливость, головокружение и низкое артериальное давление, вызванные бримонидином и бета-блокаторами, могут быть одной из причин падений и переломов; требуется оценка с позиции гериатрии.
Сообщается о разработке системы, которая с помощью ИИ объединяет сведения о системных сопутствующих заболеваниях, принимаемых лекарствах и функции почек пациента и предлагает оптимальные глазные капли от глаукомы. С точки зрения персонализированной медицины ожидается применение для выбора препаратов с минимальным риском побочных эффектов.
Urtti A, Salminen L. Minimizing systemic absorption of topically administered ophthalmic drugs. Survey of ophthalmology. 1993;37(6):435-56. doi:10.1016/0039-6257(93)90141-s. PMID:8100087.
Inoue K. Managing adverse effects of glaucoma medications. Clin Ophthalmol. 2014;8:903-913. PMID: 24872675. PMCID: PMC4025938. doi:10.2147/OPTH.S44708.
McMahon CD, Shaffer RN, Hoskins HD Jr, Hetherington J Jr. Adverse effects experienced by patients taking timolol. American journal of ophthalmology. 1979;88(4):736-8. doi:10.1016/0002-9394(79)90674-3. PMID:507146.
Alm A, Stjernschantz J. Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005% latanoprost applied once daily, evening or morning. A comparison with timolol. Scandinavian Latanoprost Study Group. Ophthalmology. 1995;102(12):1743-1752. doi:10.1016/s0161-6420(95)30798-1.
Silver LH. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Brinzolamide Primary Therapy Study Group. American journal of ophthalmology. 1998;126(3):400-8. doi:10.1016/s0002-9394(98)00095-6. PMID:9744373.
Cimolai N. A review of neuropsychiatric adverse events from topical ophthalmic brimonidine. Hum Exp Toxicol. 2020;39(10):1279-1290. doi:10.1177/0960327120918307.
Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M, et al. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. American journal of ophthalmology. 2013;156(4):731-6. doi:10.1016/j.ajo.2013.05.016. PMID:23831221.
Dunn TL, Gerber MJ, Shen AS, Fernandez E, Iseman MD, Cherniack RM. The effect of topical ophthalmic instillation of timolol and betaxolol on lung function in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis. 1986;133(2):264-268. doi:10.1164/arrd.1986.133.2.264.
Kompella UB, Hartman RR, Patil MA. Extraocular, periocular, and intraocular routes for sustained drug delivery for glaucoma. Progress in retinal and eye research. 2021;82:100901. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100901. PMID:32891866; PMCID:PMC8317199.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
