Se refiere a los efectos secundarios que surgen de la absorción sistémica de los colirios usados para tratar el glaucoma. Aunque se administran localmente en el ojo, después de la instilación gran parte de la solución llega a la mucosa nasal a través del conducto nasolagrimal y se absorbe en la circulación sistémica.
Aproximadamente el 80% de una dosis única (unos 25–50 μL) drena hacia el conducto nasolagrimal y puede absorberse a través de la mucosa nasal y el tracto gastrointestinal1). Como la absorción desde la mucosa nasal no sufre el efecto de primer paso hepático, algunos fármacos (especialmente los betabloqueantes) pueden alcanzar concentraciones sanguíneas sistémicas iguales o superiores a las de la administración oral1).
En los pacientes mayores con glaucoma, las comorbilidades cardiovasculares y respiratorias son frecuentes, por lo que el riesgo de efectos secundarios es mayor2). Con los preparados combinados, también hay que tener en cuenta que al paciente le puede resultar difícil darse cuenta de que está usando colirios que contienen un betabloqueante.
Clases de fármacos en las que preocupan los efectos secundarios sistémicos
Betabloqueantes (timolol, carteolol, levobunolol, etc.): la clase que puede causar los efectos secundarios sistémicos más graves
Agonistas alfa-2 (brimonidina): riesgo de depresión del sistema nervioso central en lactantes y niños pequeños
Inhibidores orales de la anhidrasa carbónica (acetazolamida): acidosis metabólica y cálculos urinarios
Preparados de prostaglandinas (latanoprost, travoprost, etc.): pocos efectos secundarios sistémicos
Inhibidores de ROCK (ripasudil): los efectos adversos sistémicos son raros
Q¿Puede haber efectos adversos en todo el cuerpo aunque sean gotas para los ojos?
A
Aproximadamente el 80% de las gotas oftálmicas fluye hacia el conducto nasolagrimal y se absorbe a la circulación sistémica a través de la mucosa nasal1). Como la absorción por la mucosa nasal no sufre el efecto de primer paso hepático, especialmente los betabloqueantes pueden alcanzar concentraciones sanguíneas relativamente altas. En pacientes con enfermedades cardíacas o respiratorias, y en lactantes, pueden causar efectos adversos graves.
2. Síntomas y efectos adversos según la clase de fármaco
Fotografía clínica de los cambios alrededor de los ojos antes y después de suspender un preparado de prostaglandinas (profundización del surco del párpado superior y atrofia de la grasa orbitaria)
McCartney MH, Sammouh FK, Tong JY. Severe Microbial Keratitis Secondary to Prostaglandin-Associated Periorbitopathy. Case Rep Ophthalmol Med. 2025;2025:5635118. Figure 1 and Figure 2. PMID: 41103282; PMCID: PMC12527608. DOI: 10.1155/crop/5635118. License: CC BY 4.0.
Fotografía clínica del aspecto periorbitario antes de suspender un preparado de prostaglandinas (panel A) y 1 año después de suspenderlo (panel B). Se observa mejoría tras la suspensión de la apariencia de hundimiento del párpado superior señalada por las flechas (profundización del surco del párpado superior: DUES) y de la atrofia de la grasa periorbitaria orbitaria. Esto corresponde a los efectos adversos locales de los preparados de prostaglandinas (atrofia de la grasa orbitaria y profundización del surco del párpado superior) tratados en la sección “Síntomas y efectos adversos según la clase de fármaco”.
A continuación se muestran los efectos adversos sistémicos de cada clase de fármaco.
Betabloqueantes
Sistema cardiovascular: bradicardia, arritmia, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Una gota de colirio de timolol al 0,5% puede alcanzar concentraciones en sangre equivalentes a 5–10 mg por vía oral3).
Sistema respiratorio: broncoconstricción con empeoramiento del asma y la EPOC. Se debe al bloqueo de los receptores β2.
Sistema nervioso central: depresión, fatiga, insomnio, pesadillas, disfunción sexual3).
Metabólico: enmascaramiento de la hipoglucemia (en pacientes con diabetes) y efectos sobre el metabolismo de los lípidos.
Análogos de prostaglandinas
Efectos secundarios sistémicos: Pocos. La frecuencia de efectos secundarios sistémicos es menor que la de otras clases de fármacos.
Síntomas sistémicos poco frecuentes: Se han notificado cefalea y dolor muscular4).
Efectos secundarios principalmente locales: pigmentación periocular, pigmentación del iris, profundización del surco del párpado superior y aumento de las pestañas4).
Ejemplos notables: latanoprost, travoprost, tafluprost, entre otros.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Colirios (dorzolamida, brinzolamida): sabor amargo en la boca (alteración del gusto) y dermatitis por contacto.
Alergia a sulfonamidas: la reactividad cruzada con la alergia a fármacos sulfa es poco frecuente5).
Medicamento oral (acetazolamida): hormigueo en las extremidades, pérdida de apetito, acidosis metabólica y cálculos urinarios5).
Precaución: contraindicado en pacientes con antecedente de hipersensibilidad a las sulfonamidas.
Agonistas α2 (brimonidina)
Síntomas sistémicos: boca seca, somnolencia y fatiga. En los adultos mayores, somnolencia y mareo → prestar atención al riesgo de caídas6).
Lactantes y recién nacidos: contraindicado: Como la barrera hematoencefálica es inmadura, existe riesgo de depresión del sistema nervioso central (depresión respiratoria, bradicardia, hipotermia, hipotensión)6).
Hiperemia conjuntival: se observa con frecuencia como efecto secundario local7).
Efectos secundarios sistémicos: raros. Por el momento, hay pocos informes.
Nota: es un inhibidor de ROCK desarrollado en Japón y favorece el flujo de salida a través de la vía de drenaje del humor acuoso (el canal de Schlemm).
Agente parasimpaticomimético (pilocarpina)
Síntomas sistémicos: dolor de cabeza (debido a la contracción del músculo ciliar), sudoración, salivación y náuseas.
Efectos de la miosis: disminución de la visión en la oscuridad y dificultad para ver de cerca. Los dolores de cabeza pueden ser más notorios en personas jóvenes.
Q¿Las gotas para el glaucoma pueden causar dificultad para respirar?
A
Las gotas oftálmicas con betabloqueantes bloquean los receptores β2 de los bronquios y pueden causar broncoconstricción3). Están contraindicadas en pacientes con asma o EPOC, y si siente dificultad para respirar, sibilancias o falta de aire mientras las usa, suspenda las gotas de inmediato y consulte a su médico. En caso de urgencia, se puede usar un broncodilatador (como isoproterenol).
3. Causas de la absorción sistémica y factores que aumentan el riesgo
Después de la instilación, la solución del medicamento se mezcla con las lágrimas y pasa a la cavidad nasal a través de los puntos lagrimales, los canalículos y el conducto nasolagrimal1). La mucosa nasal está muy vascularizada y tiene una gran superficie de absorción, por lo que el fármaco entra directamente en la circulación sistémica sin pasar por el efecto de primer paso hepático1). Esta vía puede ser más eficaz que la administración oral, y algunos fármacos alcanzan concentraciones sanguíneas sistémicas más altas de lo esperado.
Si no se realiza el cierre palpebral ni la oclusión nasolagrimal después de la instilación: es una causa principal de absorción sistémica1)
Uso de varios colirios (incluidas las combinaciones): el riesgo de efectos adversos se acumula2)
Personas mayores: los efectos adversos sistémicos son fáciles de pasar por alto debido a las comorbilidades, los medicamentos concomitantes y los cambios en el aclaramiento del fármaco2)
Enfermedad cardiovascular o respiratoria concomitante: mayor susceptibilidad a los efectos adversos de los colirios betabloqueantes
Disminución de la función renal o hepática: la menor metabolización y excreción del fármaco puede aumentar la probabilidad de efectos secundarios sistémicos2)
Pacientes con bajo peso corporal (lactantes): aumenta la exposición al fármaco por kilogramo de peso
Comprobar la relación temporal: comparar el momento en que se inició, cambió o aumentó el colirio con el momento en que aparecieron los síntomas sistémicos
Dechallenge (suspender o cambiar el fármaco): si los síntomas mejoran tras suspenderlo, sugiere una relación causal
Rechallenge (readministración): por lo general no es necesario. Se requiere una decisión cuidadosa
Compartir información con médicos internistas y farmacéuticos: los efectos adversos sistémicos de los colirios se pasan por alto con facilidad2)
En los adultos mayores, los efectos adversos sistémicos de los colirios pueden pasar desapercibidos como causa de cansancio, somnolencia y síntomas parecidos a la depresión2)6). Muchas veces el médico internista no sabe que se están usando colirios para el glaucoma, por lo que es útil utilizar la libreta de medicamentos.
Q¿Las gotas para el glaucoma pueden causar una disminución de la función cognitiva?
A
Sí, es posible. Con los colirios betabloqueantes se han reportado cansancio y síntomas parecidos a la depresión3). En las personas mayores, estos síntomas son especialmente fáciles de pasar por alto, y es importante coordinarse con medicina interna y con especialistas en demencia. La brimonidina (un agonista α2) también puede causar efectos adversos del sistema nervioso central, como somnolencia y adormecimiento6).
Si aparecen efectos secundarios, busque de inmediato las indicaciones de un especialista. A continuación se muestran las medidas de urgencia.
Si aparece bradicardia: atropina intravenosa
Disminución de la presión arterial: administrar simpaticomiméticos
Constricción bronquial: tratar con broncodilatadores como isoproterenol
Si se sospecha daño del epitelio corneal o blefaritis: suspender el betabloqueante y usar solo preparados de ácido hialurónico sin conservantes o lágrimas artificiales. El control de la presión intraocular se maneja con acetazolamida oral
Pacientes con enfermedad cardíaca o asma: evitar los betabloqueantes y dar prioridad a los prostaglandínicos, agonistas α2 e inhibidores de ROCK8)
Fármacos selectivos para β1 (betaxolol): pueden afectar menos la función respiratoria que los no selectivos (timolol), pero no se puede evitar por completo8)
Lactantes y niños pequeños: brimonidina está contraindicada. Considerar como alternativas los prostaglandínicos y los betabloqueantes (uso con precaución)6)
Comprobar las comorbilidades médicas de los pacientes con glaucoma en la primera visita y de forma periódica2)
Tener cuidado con la duplicación con betabloqueantes sistémicos (efectos adversos aditivos) y con el uso junto a bloqueadores de los canales de calcio (riesgo de mayor bradicardia)2)
Utilizar la libreta de medicamentos y compartir la información con el médico internista y el farmacéutico
6. Fisiopatología y mecanismo de absorción sistémica
Hipertricosis de las pestañas por gotas oftálmicas de bimatoprost: comparación del aspecto de las pestañas antes y después del tratamiento (mejora de la puntuación GEA)
Harii K, Arase S, Tsuboi R, et al. Bimatoprost for Eyelash Growth in Japanese Subjects: Two Multicenter Controlled Studies. Aesthetic Plast Surg. 2014;38(2):451–460. Figure 1. Source ID: Wikimedia Commons / File:Bimatoprost_eyelash_growth.jpg. License: CC BY 4.0.
Fotografía clínica que muestra hipertricosis de las pestañas causada por gotas oftálmicas de bimatoprost (un fármaco a base de prostaglandinas). En el sujeto A, las pestañas pasaron de antes del tratamiento (puntuación GEA 2: moderada) a 4 meses después (GEA 4: muy marcada), y en el sujeto B, de antes del tratamiento (GEA 1: mínima) a 4 meses después (GEA 2: moderada), observándose alargamiento y oscurecimiento de las pestañas. Esto corresponde a los efectos locales de los fármacos prostaglandínicos (hipertricosis de las pestañas y pigmentación de las pestañas) tratados en la sección “Fisiopatología y mecanismo de absorción sistémica”.
En la farmacocinética tras la instilación de colirios, de la dosis administrada, solo menos del 5% atraviesa la córnea y llega al interior del ojo (cámara anterior y humor acuoso)1). La mayor parte restante se absorbe por la conjuntiva y entra en el organismo por la vía nasolagrimal.
La absorción a través de la mucosa nasal puede eludir el metabolismo hepático de primer paso, por lo que la biodisponibilidad puede ser mayor que con la administración oral1). Con una gota de timolol al 0,5% (unos 50 μL, 250 μg), se ha informado que la cantidad absorbida sistémicamente puede alcanzar concentraciones sanguíneas equivalentes a 5–10 mg por vía oral3).
Mecanismo de acción sistémica de los betabloqueantes
Los betabloqueantes no selectivos de β1 y β2 actúan en todo el cuerpo por los siguientes mecanismos.
Bloqueo de los receptores β1 del miocardio: disminución del automatismo del nodo sinusal → bradicardia y retraso de la conducción auriculoventricular
Bloqueo de los receptores β2 del músculo liso bronquial: broncoconstricción → empeoramiento del asma y la EPOC
Efectos sobre el sistema nervioso central: atraviesa parcialmente la barrera hematoencefálica y puede causar depresión, fatiga e insomnio3)
Efectos sobre el metabolismo: enmascaramiento de la respuesta a la adrenalina durante la hipoglucemia y alteraciones del metabolismo lipídico
Los fármacos selectivos para β1 (betaxolol) tienen una acción más débil sobre los receptores β2 y pueden afectar menos la función respiratoria que timolol en pacientes con asma. Sin embargo, no puede evitarse por completo8).
Acción en el sistema nervioso central de la brimonidina
La brimonidina es un agonista de los receptores α2 que atraviesa la barrera hematoencefálica y estimula los receptores α2 centrales, produciendo efectos sedantes e hipotensores. En lactantes, la barrera hematoencefálica es inmadura, por lo que la depresión del sistema nervioso central (alteración de la conciencia, depresión respiratoria, bradicardia, hipotermia e hipotensión) tiende a ser grave y se considera contraindicada6). En adultos mayores también puede causar somnolencia y mareo, aumentando el riesgo de caídas.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Se estudian medidas para reducir la exposición sistémica, como disminuir la dosis, cerrar los ojos y comprimir el saco lagrimal después de la instilación, y las formulaciones de liberación prolongada1). También continúa la evaluación del perfil de efectos secundarios sistémicos de los colirios combinados (como las combinaciones prostaglandina/betabloqueador)2).
Se avanza en la investigación para que ya no sea necesario usar colirios. Con tecnologías DDS como implantes intraoculares de liberación prolongada y microagujas, se espera mantener el efecto del fármaco durante largo tiempo evitando la absorción sistémica9). Esto podría llevar a una solución de fondo al problema de los efectos secundarios sistémicos de los colirios.
Polimedicación con colirios y riesgo de caídas en personas mayores
Se están realizando estudios prospectivos sobre el riesgo de caídas asociado al uso de múltiples colirios para el glaucoma en personas mayores6). La somnolencia, el mareo y la hipotensión causados por la brimonidina y los betabloqueadores pueden contribuir a caídas y fracturas, y se requiere una evaluación desde la perspectiva de la geriatría.
Selección personalizada de fármacos asistida por IA
Se ha informado del desarrollo de un sistema que integra con IA información como las comorbilidades sistémicas del paciente, los medicamentos que toma y la función renal para proponer el colirio para glaucoma más adecuado. Desde la perspectiva de la medicina personalizada, se espera su aplicación a la selección de fármacos que minimicen el riesgo de efectos secundarios.
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