به عوارض جانبی ناشی از جذب سیستمیک قطرههای چشمیِ مورد استفاده برای درمان گلوکوم گفته میشود. هرچند قطرههای چشمی بهصورت موضعی در چشم استفاده میشوند، اما پس از چکاندن، بخش زیادی از محلول از راه مجرای اشکی-بینی به مخاط بینی میرسد و وارد گردش خون سیستمیک میشود.
حدود ۸۰٪ از یک نوبت قطرهٔ چشم (حدود ۲۵ تا ۵۰ میکرولیتر) به مجرای اشکی-بینی سرازیر میشود و میتواند از مخاط بینی و دستگاه گوارش جذب شود1). از آنجا که جذب از مخاط بینی تحت تأثیر عبور اول کبدی قرار نمیگیرد، برخی داروها (بهویژه بتابلاکرها) میتوانند به غلظت خونی سیستمیک همسطح یا حتی بالاتر از مصرف خوراکی برسند1).
در بیماران سالمند مبتلا به گلوکوم، بیماریهای همراه قلبیعروقی و تنفسی شایع است، بنابراین خطر عوارض جانبی بیشتر است2). در داروهای ترکیبی نیز باید توجه داشت که بیمار ممکن است بهسادگی متوجه نشود که از قطرهٔ چشمی حاوی بتابلاکر استفاده میکند.
حدود 80٪ از قطرههای چشمی از طریق مجرای اشکی-بینی خارج میشوند و از مخاط بینی به گردش خون سیستمیک جذب میشوند1). چون جذب از مخاط بینی دچار اثر عبور اول کبدی نمیشود، بهویژه بتابلوکرها میتوانند به غلظتهای خونی بالا برسند. در بیماران مبتلا به بیماریهای قلبی یا تنفسی و نیز در شیرخواران، ممکن است عوارض جانبی شدید ایجاد کنند.
در ادامه، عوارض جانبی سیستمیک هر کلاس دارویی آمده است.
بتابلوکرها
سیستم قلبیعروقی: برادیکاردی، آریتمی، تشدید نارسایی قلبی. یک قطره از قطره چشمی تیمولول 0.5% میتواند به غلظت خونی معادل 5 تا 10 mg خوراکی برسد3).
سیستم تنفسی: برونکونستریکشن که آسم و COPD را تشدید میکند. ناشی از مهار گیرندههای β2.
سیستم عصبی مرکزی: افسردگی، خستگی، بیخوابی، کابوس، اختلال عملکرد جنسی3).
متابولیک: پنهان شدن هیپوگلیسمی (در بیماران دیابتی) و اثر بر متابولیسم لیپیدها.
آنالوگهای پروستاگلاندین
عوارض سیستمیک: کم. میزان عوارض سیستمیک در مقایسه با سایر گروههای دارویی کمتر است.
علائم نادر سیستمیک: گزارشهایی از سردرد و درد عضلانی وجود دارد4).
عوارض عمدتاً موضعی: تیرهشدن رنگ پوست اطراف چشم، تیرگی عنبیه، عمیقتر شدن شیار پلک فوقانی و افزایش مژهها4).
نمونههای مهم: لاتانوپروست، تراووپروست، تافلوپروست و غیره.
مهارکنندههای کربنیک انهیدراز
قطرههای چشمی (دورزولامید، برینزولامید): مزه تلخ در دهان (اختلال چشایی) و درماتیت تماسی.
حساسیت به سولفونامیدها: واکنش متقاطع با حساسیت به داروهای سولفا بهندرت رخ میدهد5).
داروی خوراکی (استازولامید): گزگز اندامها، کاهش اشتها، اسیدوز متابولیک و سنگهای مجاری ادراری5).
احتیاط: در بیماران با سابقه حساسیت به سولفونامیدها منع مصرف دارد.
آگونیستهای α2 (بریمونیدین)
علائم سیستمیک: خشکی دهان، خوابآلودگی و خستگی. در سالمندان، خوابآلودگی و سرگیجه → به خطر زمینخوردن توجه شود6).
نوزادان و شیرخواران: منع مصرف: چون سد خونی-مغزی هنوز نابالغ است، خطر ایجاد سرکوب دستگاه عصبی مرکزی (سرکوب تنفس، برادیکاردی، هیپوترمی، افت فشار خون) وجود دارد6).
عوارض موضعی: بلفاریت و کونژکتیویت آلرژیک (شایع).
مهارکننده ROCK (ریپاسودیل)
هایپرمی ملتحمه: بهطور شایع بهعنوان عارضه موضعی دیده میشود7).
عوارض سیستمیک: نادر. در حال حاضر گزارشها اندک است.
نکته: این یک مهارکننده ROCK است که در ژاپن توسعه یافته و خروج مایع زلالیه را از مسیر تخلیه (کانال اشلم) افزایش میدهد.
عامل پاراسمپاتومیمتیک (پیلوکارپین)
علائم سیستمیک: سردرد (بهعلت انقباض عضله مژگانی)، تعریق، ترشح بزاق و تهوع.
اثرات میوز: کاهش دید در تاریکی و مشکل در دید نزدیک. سردرد ممکن است در افراد جوانتر برجستهتر باشد.
عوارض موضعی: آبمروارید زیرکپسولی خلفی و خطر جداشدگی شبکیه (در مصرف طولانیمدت).
قطرههای چشمی بتابلوکر گیرندههای β2 را در برونشها مهار میکنند و میتوانند باعث تنگی برونش شوند3). در بیماران مبتلا به آسم یا COPD منع مصرف دارند و اگر هنگام استفاده دچار تنگی نفس، خسخس یا دشواری در تنفس شدید، فوراً قطره را قطع کنید و با پزشک خود تماس بگیرید. در شرایط اورژانسی میتوان از برونکودیلاتور (مانند ایزوپرنترنول) استفاده کرد.
پس از چکاندن قطره، محلول دارو با اشک مخلوط میشود و از طریق نقطههای اشکی، کانالیکولها و مجرای اشکی-بینی وارد حفره بینی میشود1). مخاط بینی عروق فراوان و سطح جذب گستردهای دارد، بنابراین دارو بدون عبور از اثر عبور اول کبدی مستقیماً وارد گردش سیستمیک میشود1). این مسیر ممکن است از مصرف خوراکی کارآمدتر باشد و برخی داروها به غلظت خونی سیستمیک بیش از حد انتظار برسند.
قطرههای چشمی بتابلاکر در شرایط و بیماریهای زیر منع مصرف دارند.
شناسایی عوارض جانبی عمدتاً با ارزیابی بالینی انجام میشود.
آزمایشها و ارزیابیهایی که باید بر اساس گروه دارویی بررسی شوند، در زیر آمدهاند.
| گروه دارویی | آزمایشها و ارزیابیهای لازم |
|---|---|
| بتابلوکرها | نوار قلب (برادیکاردی، آریتمی) · لمس نبض · آزمون عملکرد ریه (کاهش FEV1) |
| آگونیستهای آلفا-۲ | ارزیابی علائم سیستم عصبی مرکزی (سطح هوشیاری، فشار خون، تعداد تنفس) |
| مهارکنندههای کربونیک انهیدراز (خوراکی) | گاز خون (اسیدوز متابولیک) · سونوگرافی مجاری ادراری (سنگ) |
| پیلوکارپین | بررسی فشار خون، نبض، تعریق و آبریزش بزاق |
در سالمندان، عوارض جانبی عمومی قطرههای چشم ممکن است بهعنوان علت خستگی، خوابآلودگی و علائم شبیه افسردگی نادیده گرفته شود2)6). پزشک داخلی اغلب نمیداند که از قطره چشم گلوکوم استفاده میشود، بنابراین استفاده از دفترچه دارو مفید است.
بله، ممکن است. با قطرههای بتابلوکر، خستگی و علائم شبیه افسردگی گزارش شده است3). در سالمندان، این علائم بهویژه بهراحتی نادیده گرفته میشوند و هماهنگی با پزشکان داخلی و متخصصان دمانس اهمیت دارد. بریمونیدین (یک آگونیست α2) نیز میتواند عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی مانند خوابآلودگی و سستی ایجاد کند6).
اگر عوارض جانبی رخ داد، سریعاً از پزشک متخصص راهنمایی بگیرید. در ادامه اقدامات اورژانسی آمده است.
از نظر فارماکوکینتیک پس از چکاندن قطره چشم، از دوز تجویزشده فقط کمتر از ۵٪ از قرنیه عبور کرده و به داخل چشم (اتاقک قدامی و زلالیه) میرسد1). بیشترِ باقیمانده از راه ملتحمه جذب میشود یا از طریق مجرای اشکی-بینی وارد بدن میشود.
جذب از مخاط بینی میتواند اثر عبور اول کبدی را دور بزند، بنابراین فراهمی زیستی ممکن است نسبت به مصرف خوراکی بیشتر باشد1). برای یک قطره تیمولول ۰٫۵٪ (حدود ۵۰ میکرولیتر، ۲۵۰ میکروگرم)، گزارش شده است که مقدار جذبشدهٔ سیستمیک میتواند به غلظت خونی معادل مصرف خوراکی ۵ تا ۱۰ میلیگرم برسد3).
بتابلاکرهای غیرانتخابی β1 و β2 از طریق مکانیسمهای زیر بهصورت سیستمیک اثر میگذارند.
داروهای انتخابی β1 (بتاکسولول) اثر ضعیفتری بر گیرندههای β2 دارند و ممکن است در بیماران مبتلا به آسم، نسبت به تیمولول تأثیر کمتری بر عملکرد تنفسی داشته باشند. با این حال، نمیتوان آن را بهطور کامل اجتناب کرد8).
برومونیدین یک آگونیست گیرندههای α2 است که از سد خونی-مغزی عبور میکند و گیرندههای α2 مرکزی را تحریک میکند و اثر آرامبخش و کاهنده فشار خون ایجاد میکند. در شیرخواران، سد خونی-مغزی نابالغ است، بنابراین سرکوب سیستم عصبی مرکزی (اختلال هوشیاری، سرکوب تنفسی، برادیکاردی، هیپوترمی و افت فشار خون) بیشتر مستعد شدید شدن است و منع مصرف محسوب میشود6). در سالمندان نیز میتواند باعث خوابآلودگی و سرگیجه شود و خطر سقوط را افزایش دهد.
راهکارهایی برای کاهش مواجهه سیستمیک در حال بررسی است؛ از جمله کاهش دوز، بستن چشم و فشار دادن کیسه اشکی پس از چکاندن دارو، و نیز فرآوردههای رهشپایدار1). ارزیابی نمایه عوارض جانبی سیستمیک قطرههای چشمی ترکیبی (مانند ترکیبهای پروستاگلاندین/بتابلاکر) نیز همچنان ادامه دارد2).
پژوهشها به سمتی پیش میروند که خودِ قطرههای چشمی دیگر لازم نباشند. با فناوریهای DDS مانند ایمپلنتهای داخلچشمی رهشپایدار و میکرونیدلها، انتظار میرود اثر دارو برای مدت طولانی حفظ شود و در عین حال از جذب سیستمیک جلوگیری شود9). این امر میتواند به راهحلی بنیادی برای مشکل عوارض جانبی سیستمیک قطرههای چشمی منجر شود.
مطالعات آیندهنگر درباره خطر سقوط مرتبط با مصرف همزمان چند قطره چشمی گلوکوم در سالمندان در حال انجام است6). خوابآلودگی، سرگیجه و افت فشار خون ناشی از بریمونیدین و بتابلاکرها ممکن است از عوامل سقوط و شکستگی باشند و ارزیابی از دیدگاه طب سالمندی لازم است.
گزارش شده است که سامانهای در حال توسعه است که اطلاعاتی مانند بیماریهای همراه سیستمیک، داروهای مصرفی و عملکرد کلیه بیمار را با کمک هوش مصنوعی یکپارچه میکند تا مناسبترین قطره چشمی گلوکوم را پیشنهاد دهد. از دیدگاه پزشکی فردمحور، انتظار میرود در انتخاب داروهایی که خطر عوارض جانبی را به حداقل میرسانند به کار رود.
Urtti A, Salminen L. Minimizing systemic absorption of topically administered ophthalmic drugs. Survey of ophthalmology. 1993;37(6):435-56. doi:10.1016/0039-6257(93)90141-s. PMID:8100087.
Inoue K. Managing adverse effects of glaucoma medications. Clin Ophthalmol. 2014;8:903-913. PMID: 24872675. PMCID: PMC4025938. doi:10.2147/OPTH.S44708.
McMahon CD, Shaffer RN, Hoskins HD Jr, Hetherington J Jr. Adverse effects experienced by patients taking timolol. American journal of ophthalmology. 1979;88(4):736-8. doi:10.1016/0002-9394(79)90674-3. PMID:507146.
Alm A, Stjernschantz J. Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005% latanoprost applied once daily, evening or morning. A comparison with timolol. Scandinavian Latanoprost Study Group. Ophthalmology. 1995;102(12):1743-1752. doi:10.1016/s0161-6420(95)30798-1.
Silver LH. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Brinzolamide Primary Therapy Study Group. American journal of ophthalmology. 1998;126(3):400-8. doi:10.1016/s0002-9394(98)00095-6. PMID:9744373.
Cimolai N. A review of neuropsychiatric adverse events from topical ophthalmic brimonidine. Hum Exp Toxicol. 2020;39(10):1279-1290. doi:10.1177/0960327120918307.
Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M, et al. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. American journal of ophthalmology. 2013;156(4):731-6. doi:10.1016/j.ajo.2013.05.016. PMID:23831221.
Dunn TL, Gerber MJ, Shen AS, Fernandez E, Iseman MD, Cherniack RM. The effect of topical ophthalmic instillation of timolol and betaxolol on lung function in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis. 1986;133(2):264-268. doi:10.1164/arrd.1986.133.2.264.
Kompella UB, Hartman RR, Patil MA. Extraocular, periocular, and intraocular routes for sustained drug delivery for glaucoma. Progress in retinal and eye research. 2021;82:100901. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100901. PMID:32891866; PMCID:PMC8317199.
