Cela désigne les effets indésirables dus à l’absorption systémique des collyres utilisés pour traiter le glaucome. Bien que les collyres soient administrés localement dans l’œil, après l’instillation une grande partie de la solution atteint la muqueuse nasale par le canal nasolacrymal et est absorbée dans la circulation systémique.
Environ 80 % d’une dose unique de collyre (environ 25–50 μL) s’écoule dans le canal nasolacrymal et peut être absorbé par la muqueuse nasale et le tube digestif1). Comme l’absorption par la muqueuse nasale ne subit pas l’effet de premier passage hépatique, certains médicaments (en particulier les bêtabloquants) peuvent atteindre des concentrations sanguines systémiques équivalentes ou supérieures à celles de la prise orale1).
Chez les patients âgés atteints de glaucome, les comorbidités cardiovasculaires et respiratoires sont fréquentes, ce qui augmente le risque d’effets indésirables2). Avec les associations fixes, il faut aussi noter qu’il n’est pas toujours facile pour le patient de se rendre compte qu’il utilise un collyre contenant un bêtabloquant.
Classes de médicaments pour lesquelles les effets indésirables systémiques posent problème
Bêtabloquants (timolol, cartéolol, lévobunolol, etc.) : la classe pouvant provoquer les effets indésirables systémiques les plus graves
Agonistes alpha-2 (brimonidine) : risque de dépression du système nerveux central chez les nourrissons et les jeunes enfants
Inhibiteurs oraux de l’anhydrase carbonique (acétazolamide) : acidose métabolique et calculs urinaires
Préparations de prostaglandines (latanoprost, travoprost, etc.) : peu d’effets indésirables systémiques
Inhibiteurs de ROCK (ripasudil) : les effets indésirables systémiques sont rares
QMême s'il s'agit de gouttes pour les yeux, peut-il y avoir des effets indésirables sur tout le corps ?
A
Environ 80 % des collyres s’écoulent dans le canal nasolacrymal et sont absorbés dans la circulation systémique par la muqueuse nasale1). Comme l’absorption par la muqueuse nasale ne subit pas l’effet de premier passage hépatique, les bêtabloquants en particulier peuvent atteindre des concentrations sanguines élevées. Chez les patients atteints de maladies cardiaques ou respiratoires, ainsi que chez les nourrissons, ils peuvent provoquer des effets indésirables graves.
2. Symptômes et effets indésirables selon la classe de médicament
Photo clinique des changements autour des yeux avant et après l'arrêt des prostaglandines (creusement du sillon de la paupière supérieure et atrophie de la graisse orbitaire)
McCartney MH, Sammouh FK, Tong JY. Severe Microbial Keratitis Secondary to Prostaglandin-Associated Periorbitopathy. Case Rep Ophthalmol Med. 2025;2025:5635118. Figure 1 and Figure 2. PMID: 41103282; PMCID: PMC12527608. DOI: 10.1155/crop/5635118. License: CC BY 4.0.
Photo clinique de l’aspect autour des yeux avant l’arrêt des prostaglandines (panneau A) et 1 an après l’arrêt (panneau B). On peut constater une amélioration de l’aspect creusé de la paupière supérieure indiqué par les flèches (creusement du sillon de la paupière supérieure : DUES) et de l’atrophie de la graisse péri-orbitaire après l’arrêt. Cela correspond aux effets indésirables locaux des prostaglandines (atrophie de la graisse orbitaire et creusement du sillon de la paupière supérieure) abordés dans la section “Symptômes et effets indésirables selon la classe de médicament”.
Les effets indésirables systémiques de chaque classe de médicament sont présentés ci-dessous.
Bêtabloquants
Système cardiovasculaire : bradycardie, arythmie, aggravation de l’insuffisance cardiaque. Une goutte de collyre au timolol 0,5 % peut atteindre des concentrations sanguines équivalentes à une prise orale de 5 à 10 mg3).
Système respiratoire : bronchoconstriction avec aggravation de l’asthme et de la BPCO. Due au blocage des récepteurs β2.
Système nerveux central : dépression, fatigue, insomnie, cauchemars, dysfonction sexuelle3).
Métabolique : masquage de l’hypoglycémie (chez les patients diabétiques) et effets sur le métabolisme des lipides.
Analogues des prostaglandines
Effets secondaires systémiques : Peu nombreux. La fréquence des effets secondaires systémiques est plus faible que celle des autres classes de médicaments.
Symptômes systémiques rares : Des céphalées et des douleurs musculaires ont été rapportées4).
Effets secondaires surtout locaux : pigmentation périoculaire, pigmentation de l’iris, creusement du sillon de la paupière supérieure et augmentation des cils4).
À noter : comprend le latanoprost, le travoprost, le tafluprost, etc.
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
Collyres (dorzolamide, brinzolamide) : goût amer dans la bouche (trouble du goût) et dermatite de contact.
Allergie aux sulfonamides : une réaction croisée avec l’allergie aux médicaments sulfa est rare5).
Médicament oral (acétazolamide) : picotements des extrémités, perte d’appétit, acidose métabolique et calculs urinaires5).
Attention : contre-indiqué en cas d’antécédent d’hypersensibilité aux sulfonamides.
Agonistes α2 (brimonidine)
Symptômes systémiques : bouche sèche, somnolence et fatigue. Chez les personnes âgées, somnolence et étourdissements → attention au risque de chute6).
Nourrissons et nouveau-nés : contre-indiqué : la barrière hémato-encéphalique étant immature, il existe un risque de dépression du système nerveux central (dépression respiratoire, bradycardie, hypothermie, hypotension)6).
Hyperémie conjonctivale : fréquemment observée comme effet indésirable local7).
Effets indésirables systémiques : rares. Peu de cas ont été rapportés à ce jour.
À noter : inhibiteur de ROCK développé au Japon, il favorise l’écoulement par la voie de drainage de l’humeur aqueuse (canal de Schlemm).
Agent parasympathomimétique (pilocarpine)
Symptômes systémiques : céphalées (dues à la contraction du muscle ciliaire), sueurs, salivation et nausées.
Effets de la myosis : baisse de la vision dans l’obscurité et difficulté à voir de près. Les céphalées peuvent être plus marquées chez les sujets jeunes.
Effets indésirables locaux : cataracte sous-capsulaire postérieure et risque de décollement de la rétine (en cas d’utilisation prolongée).
QLes collyres contre le glaucome peuvent-ils provoquer un essoufflement ?
A
Les collyres bêta-bloquants bloquent les récepteurs β2 des bronches et peuvent provoquer une bronchoconstriction3). Ils sont contre-indiqués chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO ; si vous ressentez un essoufflement, une respiration sifflante ou une gêne respiratoire pendant le traitement, arrêtez immédiatement le collyre et consultez votre médecin. En urgence, un bronchodilatateur (comme l’isoprénaline) peut être utilisé.
3. Causes de l’absorption systémique et facteurs augmentant le risque
Après l’instillation, la solution médicamenteuse se mélange aux larmes et gagne la cavité nasale par les points lacrymaux, les canalicules et le canal nasolacrymal1). La muqueuse nasale est très vascularisée et possède une grande surface d’absorption, de sorte que le médicament entre directement dans la circulation systémique sans passer par l’effet de premier passage hépatique1). Cette voie peut être plus efficace que la voie orale, et certains médicaments atteignent des concentrations sanguines systémiques plus élevées que prévu.
En l’absence de fermeture des paupières et de compression du sac lacrymal après l’instillation : principale cause d’absorption systémique1)
Utilisation de plusieurs collyres (y compris les associations fixes) : le risque d’effets indésirables s’accumule2)
Personnes âgées : les effets indésirables systémiques sont faciles à méconnaître en raison des comorbidités, des médicaments associés et des modifications de la clairance du médicament2)
Maladie cardiovasculaire ou respiratoire associée : sensibilité accrue aux effets indésirables des collyres bêtabloquants
Diminution de la fonction rénale ou hépatique : la baisse du métabolisme et de l’élimination du médicament peut rendre les effets secondaires systémiques plus probables2)
Patients de faible poids corporel (nourrissons) : l’exposition au médicament par kilogramme de poids corporel augmente
Vérifier le lien temporel : comparer le moment du début, du changement ou de l’augmentation du collyre avec celui de l’apparition des symptômes généraux
Dechallenge (arrêt ou changement du médicament) : si les symptômes s’améliorent après l’arrêt, cela suggère un lien de causalité
Rechallenge (réadministration) : en général, ce n’est pas nécessaire. Une décision prudente est requise
Partager les informations avec les médecins internistes et les pharmaciens : les effets indésirables systémiques des collyres sont faciles à méconnaître2)
Chez les personnes âgées, les effets indésirables systémiques des collyres peuvent être méconnus comme cause de fatigue, de somnolence et de symptômes de type dépressif2)6). Le médecin interniste ne sait souvent pas que des collyres pour le glaucome sont utilisés, d’où l’intérêt du carnet de médicaments.
QLes gouttes pour le glaucome peuvent-elles entraîner une diminution des fonctions cognitives ?
A
Oui, c’est possible. Avec les collyres bêtabloquants, une fatigue et des symptômes de type dépressif ont été rapportés3). Chez les personnes âgées, ces symptômes sont particulièrement faciles à manquer, et une coordination avec la médecine interne et les spécialistes de la démence est importante. La brimonidine (un agoniste α2) peut aussi provoquer des effets indésirables du système nerveux central comme la somnolence et l’assoupissement6).
5. Prévention et prise en charge des effets indésirables
En cas d’effets secondaires, demandez rapidement l’avis d’un spécialiste. Voici les mesures d’urgence.
En cas de bradycardie : atropine par voie intraveineuse
Baisse de la pression artérielle : administrer des sympathomimétiques
Contraction bronchique : traiter avec des bronchodilatateurs comme l’isoprénaline
En cas de suspicion d’atteinte de l’épithélium cornéen ou de blépharite : arrêter le bêtabloquant et n’utiliser que des préparations d’acide hyaluronique sans conservateur ou des larmes artificielles. Le contrôle de la pression intraoculaire se fait avec de l’acétazolamide par voie orale
Patients atteints de maladie cardiaque ou d’asthme : éviter les bêtabloquants et privilégier les prostaglandines, les agonistes α2 et les inhibiteurs de ROCK8)
Médicaments sélectifs β1 (bétaxolol) : ils peuvent avoir moins d’effet sur la fonction respiratoire que les non sélectifs (timolol), mais le risque ne peut pas être totalement évité8)
Nourrissons et jeunes enfants : la brimonidine est contre-indiquée. Envisager comme alternatives les prostaglandines et les bêtabloquants (à utiliser avec prudence)6)
Vérifier les comorbidités médicales chez les patients atteints de glaucome lors de la première consultation et régulièrement2)
Attention au chevauchement avec les bêtabloquants systémiques (effets indésirables additifs) et à l’association avec les inhibiteurs calciques (risque de bradycardie plus marquée)2)
Utiliser le carnet de médicaments et partager les informations avec le médecin interniste et le pharmacien
6. Physiopathologie et mécanismes de l’absorption systémique
Hypertrichose des cils due au collyre de bimatoprost : comparaison de l’aspect des cils avant et après traitement (amélioration du score GEA)
Harii K, Arase S, Tsuboi R, et al. Bimatoprost for Eyelash Growth in Japanese Subjects: Two Multicenter Controlled Studies. Aesthetic Plast Surg. 2014;38(2):451–460. Figure 1. Source ID: Wikimedia Commons / File:Bimatoprost_eyelash_growth.jpg. License: CC BY 4.0.
Photographie clinique montrant une hypertrichose des cils provoquée par le collyre de bimatoprost (un médicament de la classe des prostaglandines). Chez le sujet A, les cils passent d’avant le traitement (score GEA 2 : modéré) à 4 mois (GEA 4 : très marqué), et chez le sujet B, d’avant le traitement (GEA 1 : minime) à 4 mois (GEA 2 : modéré), avec allongement et assombrissement des cils. Cela correspond aux effets locaux des prostaglandines (hypertrichose des cils et pigmentation des cils) abordés dans la section “Physiopathologie et mécanismes de l’absorption systémique”.
En pharmacocinétique après l’instillation oculaire, moins de 5 % de la dose administrée traverse la cornée et atteint l’intérieur de l’œil (chambre antérieure et humeur aqueuse)1). La majeure partie restante est absorbée par la conjonctive et rejoint l’organisme via la voie nasolacrymale.
L’absorption par la muqueuse nasale peut éviter l’effet de premier passage hépatique, si bien que la biodisponibilité peut être plus élevée qu’avec l’administration orale1). Avec une goutte de timolol 0,5 % (environ 50 μL, 250 μg), la quantité absorbée systémiquement a été rapportée comme pouvant atteindre des concentrations sanguines équivalentes à 5 à 10 mg par voie orale3).
Les bêtabloquants non sélectifs des récepteurs β1 et β2 agissent sur l’ensemble de l’organisme selon les mécanismes suivants.
Blocage des récepteurs β1 du myocarde : diminution de l’automaticité du nœud sinusal → bradycardie et ralentissement de la conduction auriculoventriculaire
Blocage des récepteurs β2 du muscle lisse bronchique : bronchoconstriction → aggravation de l’asthme et de la BPCO
Effets sur le système nerveux central : traverse en partie la barrière hémato-encéphalique et peut provoquer dépression, fatigue et insomnie3)
Effets sur le métabolisme : masquage de la réponse à l’adrénaline en cas d’hypoglycémie et anomalies du métabolisme lipidique
Les médicaments sélectifs β1 (bétaxolol) ont une action plus faible sur les récepteurs β2 et peuvent avoir un effet moindre sur la fonction respiratoire que le timolol chez les patients asthmatiques. Toutefois, cela ne peut pas être complètement évité8).
La brimonidine est un agoniste des récepteurs α2 qui traverse la barrière hémato-encéphalique et stimule les récepteurs α2 centraux, entraînant des effets sédatifs et hypotenseurs. Chez les nourrissons, la barrière hémato-encéphalique est immature, de sorte que la dépression du système nerveux central (altération de la conscience, dépression respiratoire, bradycardie, hypothermie et hypotension) a tendance à être sévère et est considérée comme une contre-indication6). Chez les personnes âgées, elle peut aussi provoquer somnolence et étourdissements, augmentant le risque de chute.
Des moyens de réduire l’exposition systémique sont à l’étude, notamment la réduction de la dose, la fermeture des yeux et la compression du sac lacrymal après l’instillation, ainsi que les formulations à libération prolongée1). Le profil des effets indésirables systémiques des collyres associés (par exemple les associations prostaglandine/bêta-bloquant) continue également d’être évalué2).
Des recherches avancent dans le sens de rendre les collyres eux-mêmes inutiles. Grâce à des technologies DDS telles que les implants intraoculaires à libération prolongée et les micro-aiguilles, on espère maintenir l’effet du médicament sur une longue durée tout en évitant l’absorption systémique9). Cela pourrait apporter une solution de fond au problème des effets indésirables systémiques des collyres.
Polymédication par collyres et risque de chute chez les personnes âgées
Des études prospectives sur le risque de chute lié à l’utilisation de plusieurs collyres pour le glaucome chez les personnes âgées sont en cours6). La somnolence, les vertiges et l’hypotension induits par la brimonidine et les bêtabloquants peuvent contribuer aux chutes et aux fractures, et une évaluation dans une perspective gériatrique est nécessaire.
Sélection individualisée des médicaments assistée par l’IA
Un système a été signalé, dans lequel l’IA intègre des informations telles que les comorbidités systémiques du patient, ses médicaments et sa fonction rénale pour proposer le collyre antiglaucomateux le plus adapté. Dans une optique de médecine personnalisée, son application à une sélection de médicaments minimisant le risque d’effets secondaires est attendue.
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