Ini mengacu pada efek samping yang timbul dari penyerapan sistemik obat tetes mata yang digunakan untuk mengobati glaukoma. Walaupun obat tetes mata diberikan secara lokal pada mata, setelah diteteskan sebagian besar larutan mencapai mukosa hidung melalui saluran nasolakrimal dan diserap ke dalam sirkulasi sistemik.
Sekitar 80% dari satu kali tetes mata (sekitar 25–50 μL) mengalir ke saluran nasolakrimal dan dapat diserap melalui mukosa hidung serta saluran cerna1). Karena penyerapan dari mukosa hidung tidak mengalami efek lintas pertama di hati, beberapa obat (terutama penghambat β) dapat mencapai kadar darah sistemik yang sama atau lebih tinggi dibandingkan pemberian oral1).
Pada pasien glaukoma lanjut usia, penyakit penyerta kardiovaskular dan pernapasan sering ditemukan, sehingga risiko efek samping lebih tinggi2). Pada sediaan kombinasi, perlu juga diperhatikan bahwa pasien mudah tidak menyadari bahwa mereka menggunakan obat tetes mata yang mengandung penghambat β.
Sekitar 80% obat tetes mata mengalir ke duktus nasolakrimal dan diserap ke sirkulasi sistemik melalui mukosa hidung1). Karena penyerapan melalui mukosa hidung tidak mengalami efek lintas pertama di hati, terutama beta-blocker dapat mencapai kadar darah yang cukup tinggi. Pada pasien dengan penyakit jantung atau pernapasan, serta pada bayi, obat ini dapat menimbulkan efek samping berat.
Berikut ini adalah efek samping sistemik dari masing-masing kelas obat.
Beta blocker
Sistem kardiovaskular: bradikardia, aritmia, perburukan gagal jantung. Satu tetes obat tetes mata timolol 0,5% dapat mencapai kadar darah yang setara dengan dosis oral 5–10 mg3).
Sistem pernapasan: bronkokonstriksi yang memperburuk asma dan PPOK. Disebabkan oleh blokade reseptor β2.
Sistem saraf pusat: depresi, rasa lelah, insomnia, mimpi buruk, disfungsi seksual3).
Metabolik: menutupi hipoglikemia (pada pasien diabetes) dan memengaruhi metabolisme lipid.
Analog prostaglandin
Efek samping sistemik: Sedikit. Frekuensi efek samping sistemik lebih rendah dibandingkan kelas obat lainnya.
Gejala sistemik yang jarang: Dilaporkan sakit kepala dan nyeri otot4).
Terutama efek samping lokal: pigmentasi di sekitar mata, pigmentasi iris, pendalaman sulkus kelopak mata atas, dan pertumbuhan bulu mata4).
Catatan: mencakup latanoprost, travoprost, tafluprost, dan lain-lain.
Inhibitor karbonat anhidrase
Obat tetes mata (dorzolamide, brinzolamide): rasa pahit di mulut (gangguan pengecapan) dan dermatitis kontak.
Alergi sulfonamida: reaksi silang dengan alergi obat sulfa jarang terjadi5).
Obat minum (asetazolamida): kesemutan pada anggota gerak, hilang nafsu makan, asidosis metabolik, dan batu saluran kemih5).
Perhatian: kontraindikasi pada pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap sulfonamida.
Agonis α2 (brimonidin)
Gejala sistemik: mulut kering, mengantuk, dan lelah. Pada lansia, kantuk dan pusing → perhatikan risiko jatuh6).
Bayi dan neonatus: kontraindikasi: Karena sawar darah-otak belum matang, ada risiko menimbulkan depresi sistem saraf pusat (depresi napas, bradikardia, hipotermia, hipotensi)6).
Efek samping lokal: blefaritis dan konjungtivitis alergi (sering terjadi).
Penghambat ROCK (ripasudil)
Hiperemia konjungtiva: sering ditemukan sebagai efek samping lokal7).
Efek samping sistemik: jarang. Laporan yang ada saat ini masih sedikit.
Catatan: ini adalah penghambat ROCK yang dikembangkan di Jepang dan meningkatkan aliran keluar melalui jalur drainase aqueous humor (kanalis Schlemm).
Agen parasimpatomimetik (pilokarpin)
Gejala sistemik: sakit kepala (akibat kontraksi otot siliar), berkeringat, air liur berlebih, dan mual.
Efek miosis: penglihatan menurun di tempat gelap dan gangguan melihat dekat. Sakit kepala cenderung lebih menonjol pada usia muda.
Efek samping lokal: katarak subkapsular posterior dan risiko ablasi retina (pemakaian jangka panjang).
Obat tetes mata beta-blocker memblok reseptor β2 di bronkus dan dapat menyebabkan bronkokonstriksi3). Obat ini kontraindikasi pada pasien asma atau COPD, dan bila saat pemakaian Anda merasa sesak napas, mengi, atau sulit bernapas, segera hentikan tetes mata dan konsultasikan ke dokter. Dalam keadaan darurat, dapat digunakan bronkodilator (seperti isoproterenol).
Setelah diteteskan, larutan obat bercampur dengan air mata dan mengalir ke rongga hidung melalui puncta, kanalikuli, dan duktus nasolakrimalis1). Mukosa hidung sangat kaya pembuluh darah dan memiliki luas permukaan absorpsi yang besar, sehingga obat masuk langsung ke sirkulasi sistemik tanpa melalui efek lintas pertama di hati1). Jalur ini kadang lebih efisien daripada pemberian oral, dan pada beberapa obat kadar darah sistemik dapat mencapai tingkat yang lebih tinggi dari perkiraan.
Tetes mata beta blocker dikontraindikasikan pada kondisi dan penyakit berikut.
Identifikasi efek samping terutama dilakukan melalui penilaian klinis.
Pemeriksaan dan penilaian yang perlu diperiksa לפי kelas obat ditunjukkan di bawah ini.
| Kelas obat | Pemeriksaan dan penilaian yang perlu diperiksa |
|---|---|
| Beta blocker | EKG (bradikardia, aritmia) · palpasi nadi · tes fungsi paru (penurunan FEV1) |
| Agonis alfa-2 | Penilaian gejala sistem saraf pusat (tingkat kewaspadaan, tekanan darah, laju napas) |
| Penghambat karbonat anhidrase (oral) | Gas darah (asidosis metabolik) · USG saluran kemih (batu) |
| Pilokarpin | Periksa tekanan darah, nadi, keringat, dan air liur |
Pada lansia, efek samping sistemik dari obat tetes mata dapat terlewat sebagai penyebab rasa lelah, mengantuk, dan gejala mirip depresi2)6). Sering kali dokter penyakit dalam tidak mengetahui bahwa obat tetes glaukoma sedang digunakan, sehingga penggunaan buku obat sangat membantu.
Ya, mungkin. Pada obat tetes penghambat β telah dilaporkan rasa lelah dan gejala mirip depresi3). Pada lansia, gejala ini sangat mudah terlewat, sehingga koordinasi dengan dokter penyakit dalam dan spesialis demensia penting. Brimonidine (agonis α2) juga dapat menyebabkan efek samping sistem saraf pusat seperti mengantuk dan somnolen6).
Jika efek samping muncul, segera minta petunjuk dari dokter spesialis. Berikut adalah penanganan darurat.
Dalam farmakokinetik setelah penetesan, dari dosis yang diberikan hanya kurang dari 5% yang melewati kornea dan mencapai bagian dalam mata (kamera anterior dan aqueous humor)1). Sebagian besar sisanya diserap melalui konjungtiva atau masuk ke tubuh melalui drainase nasolakrimal.
Penyerapan dari mukosa hidung dapat menghindari efek lintas pertama hati, sehingga bioavailabilitas dapat lebih tinggi dibandingkan pemberian oral1). Pada satu tetes timolol 0,5% (sekitar 50 μL, 250 μg), jumlah yang diserap sistemik dilaporkan dapat mencapai kadar darah yang setara dengan dosis oral 5–10 mg3).
Beta-blocker nonselektif β1 dan β2 bekerja secara sistemik melalui mekanisme berikut.
Obat selektif β1 (betaksolol) memiliki efek yang lebih lemah pada reseptor β2, sehingga mungkin berdampak lebih kecil pada fungsi pernapasan dibanding timolol pada pasien asma. Namun, hal ini tidak dapat sepenuhnya dihindari8).
Brimonidin adalah agonis reseptor α2 yang melewati sawar darah-otak dan merangsang reseptor α2 sentral, sehingga menimbulkan efek sedatif dan penurunan tekanan darah. Pada bayi dan anak kecil, sawar darah-otak belum matang, sehingga depresi sistem saraf pusat (gangguan kesadaran, depresi napas, bradikardia, hipotermia, dan hipotensi) lebih mudah menjadi berat dan dianggap kontraindikasi6). Pada lansia juga dapat menyebabkan kantuk dan pusing, sehingga meningkatkan risiko jatuh.
Berbagai upaya untuk menekan paparan sistemik sedang diteliti, seperti penurunan dosis, menutup mata dan menekan kantung air mata setelah penetesan, serta sediaan lepas lambat1). Profil efek samping sistemik dari obat tetes mata kombinasi (misalnya kombinasi prostaglandin/penghambat beta) juga terus dievaluasi2).
Penelitian sedang berkembang ke arah agar penetesan mata itu sendiri tidak lagi diperlukan. Dengan teknologi DDS seperti implan intraokular lepas lambat dan mikroneedle, diharapkan efek obat dapat dipertahankan dalam jangka panjang sambil menghindari penyerapan sistemik9). Ini dapat menjadi solusi mendasar bagi masalah efek samping sistemik obat tetes mata.
Studi prospektif tentang risiko jatuh terkait penggunaan beberapa obat tetes mata glaukoma pada lansia sedang dilakukan6). Rasa mengantuk, pusing, dan tekanan darah rendah akibat brimonidine dan penghambat beta dapat menjadi salah satu penyebab jatuh dan patah tulang, sehingga perlu evaluasi dari sudut pandang geriatri.
Telah dilaporkan pengembangan sistem yang mengintegrasikan informasi seperti komorbiditas sistemik pasien, obat yang diminum, dan fungsi ginjal oleh AI untuk mengusulkan obat tetes mata glaukoma yang paling sesuai. Dari sudut pandang kedokteran personal, hal ini diharapkan dapat diterapkan pada pemilihan obat yang meminimalkan risiko efek samping.
Urtti A, Salminen L. Minimizing systemic absorption of topically administered ophthalmic drugs. Survey of ophthalmology. 1993;37(6):435-56. doi:10.1016/0039-6257(93)90141-s. PMID:8100087.
Inoue K. Managing adverse effects of glaucoma medications. Clin Ophthalmol. 2014;8:903-913. PMID: 24872675. PMCID: PMC4025938. doi:10.2147/OPTH.S44708.
McMahon CD, Shaffer RN, Hoskins HD Jr, Hetherington J Jr. Adverse effects experienced by patients taking timolol. American journal of ophthalmology. 1979;88(4):736-8. doi:10.1016/0002-9394(79)90674-3. PMID:507146.
Alm A, Stjernschantz J. Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005% latanoprost applied once daily, evening or morning. A comparison with timolol. Scandinavian Latanoprost Study Group. Ophthalmology. 1995;102(12):1743-1752. doi:10.1016/s0161-6420(95)30798-1.
Silver LH. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Brinzolamide Primary Therapy Study Group. American journal of ophthalmology. 1998;126(3):400-8. doi:10.1016/s0002-9394(98)00095-6. PMID:9744373.
Cimolai N. A review of neuropsychiatric adverse events from topical ophthalmic brimonidine. Hum Exp Toxicol. 2020;39(10):1279-1290. doi:10.1177/0960327120918307.
Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M, et al. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. American journal of ophthalmology. 2013;156(4):731-6. doi:10.1016/j.ajo.2013.05.016. PMID:23831221.
Dunn TL, Gerber MJ, Shen AS, Fernandez E, Iseman MD, Cherniack RM. The effect of topical ophthalmic instillation of timolol and betaxolol on lung function in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis. 1986;133(2):264-268. doi:10.1164/arrd.1986.133.2.264.
Kompella UB, Hartman RR, Patil MA. Extraocular, periocular, and intraocular routes for sustained drug delivery for glaucoma. Progress in retinal and eye research. 2021;82:100901. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100901. PMID:32891866; PMCID:PMC8317199.
