Si riferisce agli effetti collaterali che derivano dall’assorbimento sistemico dei colliri usati per trattare il glaucoma. Sebbene il collirio venga somministrato localmente nell’occhio, dopo l’instillazione gran parte della soluzione raggiunge la mucosa nasale attraverso il dotto nasolacrimale e viene assorbita nella circolazione sistemica.
Circa l’80% di una singola dose di collirio (circa 25–50 μL) defluisce nel dotto nasolacrimale e può essere assorbito attraverso la mucosa nasale e il tratto gastrointestinale1). Poiché l’assorbimento dalla mucosa nasale non è soggetto all’effetto di primo passaggio epatico, alcuni farmaci (soprattutto i beta-bloccanti) possono raggiungere concentrazioni ematiche sistemiche pari o superiori a quelle della somministrazione orale1).
Nei pazienti anziani con glaucoma, le comorbidità cardiovascolari e respiratorie sono frequenti, quindi il rischio di effetti collaterali è più alto2). Con i farmaci di combinazione, va inoltre notato che il paziente potrebbe non rendersi facilmente conto di usare colliri contenenti un beta-bloccante.
Classi di farmaci per cui gli effetti collaterali sistemici sono un problema
Beta-bloccanti (timololo, carteololo, levobunololo, ecc.): la classe che può causare gli effetti collaterali sistemici più gravi
Agonisti alfa-2 (brimonidina): rischio di depressione del sistema nervoso centrale nei lattanti e nei bambini piccoli
Inibitori orali dell’anidrasi carbonica (acetazolamide): acidosi metabolica e calcoli urinari
Preparati a base di prostaglandine (latanoprost, travoprost, ecc.): pochi effetti collaterali sistemici
Inibitori ROCK (ripasudil): gli effetti collaterali sistemici sono rari
QAnche se si tratta di collirio, possono comparire effetti collaterali in tutto il corpo?
A
Circa l’80% del collirio defluisce nel dotto nasolacrimale ed è assorbito nel circolo sistemico attraverso la mucosa nasale1). Poiché l’assorbimento dalla mucosa nasale non subisce il metabolismo di primo passaggio epatico, soprattutto i betabloccanti possono raggiungere concentrazioni ematiche elevate. Nei pazienti con malattie cardiache o respiratorie e nei lattanti, possono causare effetti collaterali gravi.
2. Sintomi ed effetti collaterali per classe di farmaco
Foto clinica delle alterazioni intorno agli occhi prima e dopo la sospensione dei preparati di prostaglandine (approfondimento del solco della palpebra superiore e atrofia del grasso orbitario)
McCartney MH, Sammouh FK, Tong JY. Severe Microbial Keratitis Secondary to Prostaglandin-Associated Periorbitopathy. Case Rep Ophthalmol Med. 2025;2025:5635118. Figure 1 and Figure 2. PMID: 41103282; PMCID: PMC12527608. DOI: 10.1155/crop/5635118. License: CC BY 4.0.
Foto clinica dell’aspetto intorno agli occhi prima della sospensione dei preparati di prostaglandine (pannello A) e 1 anno dopo la sospensione (pannello B). Si osserva un miglioramento dell’aspetto ‘infossato’ della palpebra superiore indicato dalle frecce (approfondimento del solco della palpebra superiore: DUES) e dell’atrofia del grasso periorbitario dopo la sospensione. Ciò corrisponde agli effetti collaterali locali dei preparati di prostaglandine (atrofia del grasso orbitario e approfondimento del solco della palpebra superiore) trattati nella sezione “Sintomi ed effetti collaterali per classe di farmaco”.
Di seguito sono elencati gli effetti collaterali sistemici di ciascuna classe di farmaco.
Betabloccanti
Sistema cardiovascolare: bradicardia, aritmia, peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Una goccia di collirio al timololo 0,5% può raggiungere concentrazioni ematiche equivalenti a 5–10 mg per via orale3).
Sistema respiratorio: broncocostrizione con peggioramento di asma e BPCO. Dovuta al blocco dei recettori β2.
Sistema nervoso centrale: depressione, stanchezza, insonnia, incubi, disfunzione sessuale3).
Metabolico: mascheramento dell’ipoglicemia (nei pazienti diabetici) e effetti sul metabolismo dei lipidi.
Analoghi delle prostaglandine
Effetti collaterali sistemici: pochi. La frequenza degli effetti collaterali sistemici è inferiore rispetto ad altre classi di farmaci.
Sintomi sistemici rari: sono stati segnalati mal di testa e dolori muscolari4).
Soprattutto effetti collaterali locali: pigmentazione perioculare, pigmentazione dell’iride, approfondimento del solco della palpebra superiore e aumento delle ciglia4).
Da notare: comprende latanoprost, travoprost, tafluprost e altri.
Inibitori dell’anidrasi carbonica
Colliri (dorzolamide, brinzolamide): sapore amaro in bocca (alterazione del gusto) e dermatite da contatto.
Allergia ai sulfonamidi: la reazione crociata con l’allergia ai farmaci sulfa è rara5).
Farmaco orale (acetazolamide): formicolio alle estremità, perdita di appetito, acidosi metabolica e calcoli urinari5).
Attenzione: controindicato in pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai sulfonamidi.
Agonisti α2 (brimonidina)
Sintomi sistemici: bocca secca, sonnolenza e stanchezza. Negli anziani, sonnolenza e capogiri → prestare attenzione al rischio di cadute6).
Lattanti e neonati: controindicato: poiché la barriera ematoencefalica è immatura, esiste il rischio di depressione del sistema nervoso centrale (depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, ipotensione)6).
Iperemia congiuntivale: si osserva frequentemente come effetto collaterale locale7).
Effetti collaterali системici: rari. Al momento le segnalazioni sono poche.
Nota: è un inibitore di ROCK sviluppato in Giappone e favorisce il deflusso attraverso la via di drenaggio dell’umor acqueo (il canale di Schlemm).
Agente parasimpaticomimetico (pilocarpina)
Sintomi sistemici: mal di testa (dovuto alla contrazione del muscolo ciliare), sudorazione, salivazione e nausea.
Effetti della miosi: riduzione della vista al buio e difficoltà nella visione da vicino. Il mal di testa può essere più evidente nei giovani.
Effetti collaterali locali: cataratta subcapsulare posteriore e rischio di distacco della retina (con uso prolungato).
QI colliri per il glaucoma possono causare mancanza di respiro?
A
I colliri beta-bloccanti bloccano i recettori β2 nei bronchi e possono causare broncocostrizione3). Sono controindicati nei pazienti con asma o BPCO e, se durante l’uso avverti mancanza di respiro, sibili o difficoltà respiratoria, interrompi subito il collirio e consulta il medico. In emergenza si può usare un broncodilatatore (come l’isoproterenolo).
3. Cause dell’assorbimento sistemico e fattori che aumentano il rischio
Dopo l’instillazione, la soluzione del farmaco si mescola alle lacrime e raggiunge la cavità nasale attraverso i punti lacrimali, i canalicoli e il dotto nasolacrimale1). La mucosa nasale è molto vascolarizzata e ha un’ampia superficie di assorbimento, quindi il farmaco entra direttamente nella circolazione sistemica senza passare per l’effetto di primo passaggio epatico1). Questa via può essere più efficace della somministrazione orale e, per alcuni farmaci, possono essere raggiunte concentrazioni ematiche sistemiche più alte del previsto.
Se dopo l’instillazione non si chiudono le palpebre e non si comprime il sacco lacrimale: principale causa di assorbimento sistemico1)
Uso di più colliri (compresi i preparati combinati): il rischio di effetti avversi si accumula2)
Anziani: gli effetti avversi sistemici sono facili da trascurare a causa delle comorbilità, dei farmaci concomitanti e delle variazioni della clearance del farmaco2)
Presenza concomitante di malattie cardiovascolari o respiratorie: maggiore suscettibilità agli effetti avversi dei colliri beta-bloccanti
Ridotta funzione renale o epatica: la diminuzione del metabolismo e dell’eliminazione del farmaco può rendere più probabili gli effetti collaterali sistemici2)
Pazienti con basso peso corporeo (lattanti): aumenta l’esposizione al farmaco per peso corporeo
Verificare la relazione temporale: confrontare il momento di inizio, cambio o aumento del collirio con il momento in cui compaiono i sintomi generali
Dechallenge (sospensione o cambio del farmaco): se i sintomi migliorano dopo la sospensione, ciò suggerisce un nesso causale
Rechallenge (ripiù somministrazione): di solito non è necessario. Serve una valutazione prudente
Condividere le informazioni con internisti e farmacisti: gli effetti avversi sistemici dei colliri sono facili da trascurare2)
Negli anziani, gli effetti avversi sistemici dei colliri possono essere trascurati come causa di stanchezza, sonnolenza e sintomi simili alla დეპressione2)6). Spesso il medico internista non sa che si stanno usando colliri per il glaucoma, quindi è utile usare il tesserino dei farmaci.
QI colliri per il glaucoma possono causare una riduzione della funzione cognitiva?
A
Sì, è possibile. Con i colliri beta-bloccanti sono stati riportati stanchezza e sintomi simili alla depressione3). Negli anziani questi sintomi sono particolarmente facili da trascurare, e la collaborazione con internisti e specialisti della demenza è importante. Anche la brimonidina (un agonista α2) può causare effetti avversi del sistema nervoso centrale come sonnolenza e sopore6).
5. Prevenzione e gestione degli effetti collaterali
Costrizione bronchiale: trattare con broncodilatatori come l’isoproterenolo
Se si sospettano danni all’epitelio corneale o blefarite: sospendere il beta-bloccante e usare solo preparati di acido ialuronico privi di conservanti o lacrime artificiali. Il controllo della pressione intraoculare si gestisce con acetazolamide per via orale
Pazienti con cardiopatia o asma: evitare i beta-bloccanti e preferire prostaglandine, agonisti α2 e inibitori di ROCK8)
Farmaci selettivi per β1 (betaxololo): possono avere un effetto minore sulla funzione respiratoria rispetto ai non selettivi (timololo), ma non si può evitarlo del tutto8)
Lattanti e bambini piccoli: brimonidina controindicata. Considerare come alternative prostaglandine e beta-bloccanti (da usare con cautela)6)
Verificare le comorbidità internistiche nei pazienti con glaucoma alla prima visita e periodicamente2)
Prestare attenzione alla sovrapposizione con beta-bloccanti sistemici (effetti avversi additivi) e all’uso insieme ai calcio-antagonisti (rischio di bradicardia più marcata)2)
Usare il diario dei farmaci e condividere le informazioni con il medico internista e il farmacista
6. Fisiopatologia e meccanismi dell’assorbimento sistemico
Ipertricosi delle ciglia da collirio di bimatoprost: confronto dell’aspetto delle ciglia prima e dopo il trattamento (miglioramento del punteggio GEA)
Harii K, Arase S, Tsuboi R, et al. Bimatoprost for Eyelash Growth in Japanese Subjects: Two Multicenter Controlled Studies. Aesthetic Plast Surg. 2014;38(2):451–460. Figure 1. Source ID: Wikimedia Commons / File:Bimatoprost_eyelash_growth.jpg. License: CC BY 4.0.
Fotografia clinica che mostra l’ipertricosi delle ciglia causata dal collirio di bimatoprost (un farmaco a base di prostaglandine). Nel soggetto A, le ciglia passano da prima del trattamento (punteggio GEA 2: moderato) a 4 mesi dopo (GEA 4: molto marcato), e nel soggetto B, da prima del trattamento (GEA 1: minimo) a 4 mesi dopo (GEA 2: moderato), con allungamento e scurimento delle ciglia. Ciò corrisponde agli effetti locali dei farmaci prostaglandinici (ipertricosi delle ciglia e pigmentazione delle ciglia) trattati nella sezione “Fisiopatologia e meccanismi dell’assorbimento sistemico”.
Dal punto di vista della farmacocinetica dopo l’instillazione oculare, della dose somministrata meno del 5% attraversa la cornea e raggiunge l’interno dell’occhio (camera anteriore e umore acqueo)1). La maggior parte restante viene assorbita dalla congiuntiva e entra nell’organismo attraverso il dotto nasolacrimale.
L’assorbimento dalla mucosa nasale può evitare l’effetto di primo passaggio epatico, per cui la biodisponibilità può essere più alta rispetto alla somministrazione orale1). Con una goccia di timololo 0,5% (circa 50 μL, 250 μg), è stato riportato che la quantità assorbita sistemicamente può raggiungere concentrazioni ematiche equivalenti a 5–10 mg per via orale3).
I beta-bloccanti non selettivi per β1 e β2 agiscono su tutto l’organismo tramite i seguenti meccanismi.
Blocco dei recettori β1 del miocardio: riduzione dell’automaticità del nodo del seno → bradicardia e rallentamento della conduzione atrioventricolare
Blocco dei recettori β2 della muscolatura liscia bronchiale: broncocostrizione → peggioramento di asma e BPCO
Effetti sul sistema nervoso centrale: attraversa in parte la barriera ematoencefalica e può causare depressione, affaticamento e insonnia3)
Effetti sul metabolismo: mascheramento della risposta all’adrenalina in caso di ipoglicemia e alterazioni del metabolismo lipidico
I farmaci selettivi per β1 (betaxololo) hanno un’azione più debole sui recettori β2 e possono influire meno sulla funzione respiratoria rispetto al timololo nei pazienti asmatici. Tuttavia, non è possibile evitarlo completamente8).
La brimonidina è un agonista dei recettori α2 che attraversa la barriera ematoencefalica e stimola i recettori α2 centrali, producendo effetti sedativi e ipotensivi. Nei lattanti, la barriera ematoencefalica è immatura, per cui la depressione del sistema nervoso centrale (alterazione dello stato di coscienza, depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia e ipotensione) tende a essere grave ed è considerata controindicata6). Negli anziani può anche causare sonnolenza e capogiri, aumentando il rischio di caduta.
Si stanno studiando strategie per ridurre l’esposizione sistemica, come la riduzione della dose, la chiusura degli occhi e la compressione del sacco lacrimale dopo l’instillazione, e le formulazioni a rilascio prolungato1). Continua anche la valutazione del profilo degli effetti collaterali sistemici dei colliri combinati (ad esempio le associazioni prostaglandina/bloccante beta)2).
La ricerca procede verso un futuro in cui i colliri possano non essere più necessari. Con tecnologie DDS come impianti intraoculari a rilascio prolungato e microaghi, si prevede di mantenere l’efficacia del farmaco per lungo tempo evitando l’assorbimento sistemico9). Ciò potrebbe portare a una soluzione di fondo del problema degli effetti collaterali sistemici dei colliri.
Politerapia con colliri e rischio di cadute negli anziani
Sono in corso studi prospettici sul rischio di cadute associato all’uso di più colliri per il glaucoma negli anziani6). Sonnolenza, capogiri e ipotensione causati da brimonidina e beta-bloccanti possono contribuire a cadute e fratture, e sono necessarie valutazioni da una prospettiva geriatrica.
Scelta personalizzata dei farmaci assistita dall’IA
È stato segnalato lo sviluppo di un sistema che integra con l’IA informazioni come le comorbidità sistemiche del paziente, i farmaci assunti e la funzione renale per proporre i colliri per il glaucoma più adatti. In un’ottica di medicina personalizzata, se ne prevede l’applicazione alla scelta dei farmaci che minimizzano il rischio di effetti collaterali.
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