Офтальмологические осложнения кортикостероидов

Наиболее важными офтальмологическими осложнениями кортикостероидов являются задняя субкапсулярная катаракта и стероидная глаукома
Стероидная катаракта является наиболее частой среди лекарственных катаракт, и после развития она вызывает тяжелое нарушение зрения в относительно короткий срок.
Помутнение прогрессирует в четыре стадии (начальная → прогрессирующая → дальнейшее прогрессирование → поздняя), на поздней стадии может осложняться ядерной катарактой.
Развитие при дозе преднизолона менее 10 мг/сут встречается относительно редко, но чаще возникает при длительном приеме высоких доз в течение более года.
У детей стероидная катаракта развивается чаще, чем у взрослых.
Реакция повышения внутриглазного давления на стероидные капли (стероидный респондер) наблюдается примерно у 30% взрослых
Когда диаметр заднекапсулярного помутнения достигает 2 мм и более, часто возникает нарушение зрительной функции и требуется хирургическое вмешательство
Пациенты, длительно принимающие стероиды, нуждаются в регулярном офтальмологическом мониторинге (внутриглазное давление, хрусталик, зрительный нерв)

1. Что такое офтальмологические осложнения кортикостероидов

Кортикостероиды (глюкокортикоиды) являются незаменимыми препаратами для лечения широкого спектра заболеваний, включая аутоиммунные болезни, воспалительные заболевания глаз и послеоперационное воспаление. Однако их длительное или высокодозное применение может вызывать серьезные побочные эффекты со стороны глаз.

Наиболее частым медикаментозным помутнением хрусталика является стероидная катаракта, которая после развития в течение относительно короткого времени приводит к выраженному снижению зрения. Чаще всего она возникает при системном введении, но может развиться и при длительной ингаляционной терапии или закапывании капель. Пациенты, получающие стероиды, нуждаются в регулярных офтальмологических осмотрах.

Основные заболевания и состояния, при которых в офтальмологии применяются стероиды, перечислены ниже.

Аллергические и гиперчувствительные реакции: поллиноз, весенний катар, аллергический конъюнктивит
Увеит (передний, задний, панувеит): профилактика рецидивов и подавление воспаления
Склерит и эписклерит: аутоиммунное воспаление
Гигантоклеточный артериит: экстренное системное введение для сохранения зрения
Контроль послеоперационного воспаления: после операции по удалению катаракты или трансплантации роговицы
Герпетические заболевания глаз: противовоспалительное лечение стромального кератита (в комбинации с противовирусными препаратами)
Заболевания орбиты: тиреоидная офтальмопатия, воспалительная псевдоопухоль орбиты

Q Влияют ли стероиды на глаза даже при краткосрочном применении?

При краткосрочном применении офтальмологические осложнения редки, но повышение внутриглазного давления может появиться примерно через 2 недели после начала приема. Катаракта обычно возникает при длительном применении, однако у стероидных респондеров давление может повыситься даже за короткий срок, поэтому независимо от длительности приема рекомендуется регулярное измерение внутриглазного давления.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Различные типы ядерной катаракты, связанные с применением стероидов

Kucharczyk N, et al. Hereditary cataract in the Bengal cat in Poland. BMC Vet Res. 2020. Figure 1. PMCID: PMC7429698. License: CC BY.

a — локальное ядерное помутнение, видимое как треугольное помутнение на границе заднего ядра и передней коры правого глаза; b — большое треугольное локальное ядерное помутнение в заднем ядре левого глаза; c — тотальное ядерное помутнение правого глаза; d — ядерное и перинуклеарное помутнение левого глаза. Соответствует катаракте, рассматриваемой в разделе «2. Основные симптомы и клинические находки».

Субъективные симптомы

Заднекапсулярная катаракта (стероидная катаракта):

Снижение остроты зрения (значительное снижение при помутнении диаметром более 3 мм)
Светобоязнь и блики (повышенная чувствительность к свету, ослепление)
Значительное снижение контрастной чувствительности при хорошей остроте зрения
Часто пациенты замечают нарушение зрительных функций уже на ранних стадиях помутнения

Стероидная глаукома:

Во многих случаях бессимптомно (даже при высоком внутриглазном давлении пациент может не замечать симптомов)
При высоком внутриглазном давлении могут возникать жалобы на тяжесть в глазах, дискомфорт, ухудшение зрения
Нарушение поля зрения (при прогрессировании — выпадение полей зрения с периферии)

Стадии прогрессирования помутнения

Стадия	Признаки
Начальная	Слабые точечные помутнения или вакуоли непосредственно под задней капсулой на зрительной оси
Прогрессирующая стадия	Точечные помутнения сливаются, образуя четко очерченное, однородное блюдцеобразное заднекапсулярное помутнение (диаметр 2–3 мм). Многоцветные гранулы синего, зеленого и красного цвета.
Дальнейшее прогрессирование	Распространение в переднюю кору. Для расширения за пределы границы требуется время.
Поздняя стадия	Увеличение интенсивности обратного рассеяния в эмбриональном ядре → развитие ядерной катаракты

Стероидная катаракта обычно ассоциируется с заднекапсулярной катарактой, но риск ядерной катаракты также высок, и их сочетание не редкость. ПЗК прогрессирует быстрее других типов катаракты; три крупных исследования показали, что ПЗК прогрессирует быстрее, чем ядерная и кортикальная катаракта³⁾.

Признаки стероидной глаукомы:

Открытый угол (аномалий угла не выявлено)
Повышение внутриглазного давления (часто выше 30 мм рт. ст.)
Накопление внеклеточного матрикса в трабекулярной сети
При длительном течении — расширение экскавации диска зрительного нерва и истончение слоя нервных волокон сетчатки

Осложнения	Типичные помутнения/признаки	Ранние субъективные симптомы
Стероидная катаракта	Заднекапсулярное блюдцеобразное помутнение (4 стадии прогрессирования)	Блики, светобоязнь
Стероидная глаукома	Расширение экскавации зрительного нерва	Почти бессимптомно

Q Отличается ли стероидная катаракта по внешнему виду от возрастной катаракты?

Типичная стероидная катаракта проявляется в виде блюдцеобразного помутнения под задней капсулой на зрительной оси, часто с полихроматическими гранулами. Хотя заднекапсулярное помутнение может возникать и при возрастной катаракте, его выявление у пациентов до 40 лет требует активного выяснения анамнеза применения стероидов. В некоторых случаях дифференциальная диагностика с сопутствующей катарактой при увеите может быть затруднена.

3. Причины и факторы риска

Риск в зависимости от пути введения

Риск офтальмологических осложнений, вызванных стероидами, зависит от пути введения. Системное введение сопряжено с наибольшим риском, однако при длительном местном применении также возможно развитие осложнений¹⁾.

Системное введение (перорально/внутривенно): наиболее высокий риск как катаракты, так и глаукомы. Развитие при дозе преднизолона менее 10 мг/сут встречается относительно редко. Чаще возникает при длительном применении высоких доз в течение более 1 года.
Стероидные глазные капли: риск ниже, чем при системном введении, но при длительном применении возможны заднекапсулярная катаракта и повышение внутриглазного давления³⁾.
Ингаляционные стероиды (лечение астмы): существует риск заднекапсулярной катаракты⁸⁾.
Интраназальные стероиды: по данным систематического обзора, значимого риска катаракты или повышения внутриглазного давления нет⁹⁾.
Интравитреальная инъекция триамцинолона: повышение внутриглазного давления возникает более чем в 50% случаев, из них 1–2% требуют хирургического вмешательства²⁾

Факторы риска катаракты

В руководстве AAO по лечению катаракты (Preferred Practice Pattern) указано, что системное применение стероидов является фактором риска заднекапсулярной катаракты, а длительное использование ингаляционных и пероральных кортикостероидов связано с повышенным риском развития катаракты³⁾.

У детей стероидная катаракта развивается чаще, чем у взрослых
Пациенты, получающие длительную системную терапию по поводу системных заболеваний (коллагенозы, СКВ, ревматоидный артрит, нефротический синдром, после трансплантации почки), имеют особенно высокий риск

Факторы риска глаукомы

Существующая первичная открытоугольная глаукома
Предшествующее повышение внутриглазного давления на фоне приема стероидов (стероидный респондер)
Сахарный диабет 1 типа
Дети и пожилые люди (высокая реактивность)
Длительное применение более 3 месяцев²⁾

Предостережения для пациентов, получающих длительную терапию стероидами:

Не прекращать прием стероидов самостоятельно (риск надпочечниковой недостаточности и обострения заболевания).
Повышение внутриглазного давления часто протекает бессимптомно, поэтому необходим регулярный контроль.
Следует знать, что повышение внутриглазного давления может вызываться не только глазными каплями со стероидами, но и системным приемом, ингаляциями, нанесением на кожу (включая веки).
Даже при нормальном внутриглазном давлении существует вероятность его повышения в периоды, когда пациент не посещал врача, поэтому регулярные осмотры важны.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностика катаракты

Основным методом является осмотр хрусталика с помощью щелевой лампы (биомикроскопия).

Точки наблюдения: наличие блюдцеобразного помутнения под задней капсулой, полихроматических гранул, диаметр помутнения (2 мм и более — нарушение зрительной функции)
Метод просвечивания: позволяет легко выявить субкапсулярное помутнение и вакуоли
Оценка зрительной функции: даже при хорошей корригированной остроте зрения контрастная чувствительность может быть значительно снижена, что иногда требует раннего хирургического вмешательства
Классификация LOCS III: оценка помутнения по четырем категориям: ядро (NO/NC), кора (C), задняя капсула (PSC). Степень субкапсулярного помутнения PSC оценивается методом просвечивания⁴⁾

Наиболее важным в диагностике является детальный сбор анамнеза использования стероидов, включая путь введения (системный, глазные капли, ингаляции, назальный спрей), дозу и продолжительность. У пациентов с увеитом, получающих стероиды, может быть затруднена дифференциальная диагностика с сопутствующей катарактой. История радиационного облучения и травм глаза также проверяется как фактор риска заднекапсулярной катаракты³⁾.

Диагностика глаукомы

Тонометрия: стандартом является измерение с помощью аппланационного тонометра Гольдмана
Гониоскопия: оценка открытости угла передней камеры и наличия аномалий
Периметрия: оценка дефектов поля зрения с помощью статической периметрии Хамфри
Оценка зрительного нерва: оценка формы диска и слоя нервных волокон сетчатки с помощью ОКТ

Q Что такое контрастная чувствительность? Чем она отличается от остроты зрения?

Острота зрения измеряет способность различать детали при высоком контрасте (четкие черно-белые символы), тогда как контрастная чувствительность — это способность различать слабые различия в яркости. При заднекапсулярной катаракте контрастная чувствительность часто значительно снижается, даже если острота зрения относительно хорошая, что вызывает трудности в повседневной жизни (ходьба в условиях слабого освещения, вождение и т.д.). Если снижение контрастной чувствительности выражено, может быть показано хирургическое лечение, даже при хорошей остроте зрения.

5. Стандартные методы лечения

Лечение стероидной катаракты

Консервативное лечение:

Медикаментозное лечение катаракты не рекомендуется из-за недостаточной доказанной эффективности³⁾
При небольших центральных помутнениях возможно временное улучшение зрения с помощью мидриатиков, но следует учитывать риск усиления бликов.
Рассмотреть снижение дозы стероидов до минимальной эффективной или их отмену (с учетом контроля основного заболевания).

Показания к хирургическому лечению:

Хирургическое вмешательство часто требуется при диаметре заднекапсулярного помутнения 2 мм и более, сопровождающемся нарушением зрительных функций.
Если контрастная чувствительность значительно снижена, даже при хорошей остроте зрения следует рассмотреть хирургическое вмешательство
Поскольку ПЗК прогрессирует быстро, часто требуется ранняя операция

Метод операции:

Основным методом является факоэмульсификация с имплантацией ИОЛ
Интраоперационные меры предосторожности (важно): При заднекапсулярном помутнении задняя капсула может быть хрупкой, необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать ее разрыва.
У пациентов с увеитом в качестве основного заболевания операцию проводят в относительно спокойный период на фоне продолжения приема стероидов внутрь. Имплантация ИОЛ не противопоказана.
Если может потребоваться фильтрующая операция по поводу вторичной глаукомы, следует сохранить верхнюю конъюнктиву и выполнить операцию через роговичный разрез.

Послеоперационное ведение:

Контроль воспаления основного заболевания (например, увеита) важен
При продолжении приема стероидов высок риск вторичной катаракты (ПХК)

Лечение стероидной глаукомы

Первая линия: снижение дозы или отмена стероидов

По возможности предпочтительно снижение дозы или отмена стероидов. Однако из-за необходимости контроля основного заболевания снижение дозы может быть затруднено.
В некоторых случаях изменения тканей могут быть необратимыми, поэтому важно раннее вмешательство.

Гипотензивная терапия (по аналогии с первичной открытоугольной глаукомой):

Препараты простагландинового ряда, β-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы (капли, перорально), α₂-адреностимуляторы — применяются в указанном порядке.
Если внутриглазное давление не контролируется каплями или пероральными препаратами, требуется хирургическое вмешательство²⁾

Хирургическое лечение:

Трабекулотомия: Является вариантом при стероидной глаукоме, когда медикаментозное лечение недостаточно контролирует внутриглазное давление. Многоцентровые исследования сообщают об эффективности в контроле внутриглазного давления при стероидной глаукоме¹³⁾
Селективная лазерная трабекулопластика: Часто эффективна, но не должна проводиться при сопутствующем увеите
Трабекулэктомия (фильтрующая операция): выполняется при недостаточной эффективности разрезной хирургии

При использовании стероидных глазных капель в случае бактериальной или грибковой инфекции возможно размножение микроорганизмов без воспалительной реакции, что может привести к инфекционной кристаллической кератопатии.
Стероиды могут маскировать симптомы инфекции, приводя к нетипичным проявлениям (например, герпетический кератит может проявляться в виде множественных язв неправильной формы).
Если амебный кератит ошибочно диагностировать как герпетический стромальный кератит и назначить стероиды, симптомы могут временно улучшиться, но полное излечение не наступит.

Q Снизится ли внутриглазное давление, если прекратить прием стероидов?

Во многих случаях внутриглазное давление снижается после отмены или уменьшения дозы стероидов. Однако при необратимых изменениях трабекулярной ткани (накопление внеклеточного матрикса) из-за длительного применения давление может не улучшиться даже после отмены, и могут потребоваться гипотензивные препараты или хирургическое вмешательство. Если отмена стероидов затруднена из-за основного заболевания, офтальмолог и лечащий врач должны координировать лечение.

Q Можно ли вылечить стероидную катаракту хирургическим путем? Возникнет ли катаракта снова после операции?

Сама операция, как правило, имеет такие же хорошие результаты, как и обычная операция по удалению катаракты. Однако при продолжении приема стероидов риск вторичной катаракты (ПХК) высок, и после операции необходимо регулярное наблюдение. ПХК можно лечить с помощью Nd:YAG-лазерной задней капсулотомии. Поскольку задняя капсула может быть хрупкой, требуется хирургическая техника, позволяющая избежать повреждения задней капсулы во время операции.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Механизм стероидной катаракты

Механизм развития стероидной катаракты полностью не выяснен, но описано несколько механизмов⁵⁾⁶⁾¹⁰⁾.

Теория образования основания Шиффа (Schiff base intermediate): Кетонная группа C-20 стероида образует основание Шиффа с нуклеофильной группой белков хрусталика. Затем происходит перегруппировка Хейнса (Heyns rearrangement) C-21 гидроксильной группы, образуя стабильный аминозамещенный аддукт. Сообщается, что этот аддукт наблюдается только при стероид-индуцированной катаракте⁵⁾
Метаболические нарушения и дисфункция мембран: Нарушение ионного транспорта в эпителиальных клетках хрусталика
Окислительное повреждение: Денатурация белков хрусталика (агрегация кристаллинов) вследствие образования свободных радикалов
Механизм, опосредованный глюкокортикоидными рецепторами: Глюкокортикоидные рецепторы влияют на более чем 5000 генов, вызывая аномалии молекул клеточной адгезии¹⁰⁾
Образование белковых аддуктов
Снижение прозрачности волокон хрусталика в задней капсуле и агрегация кристаллинов
Миграция поврежденных клеток экватора хрусталика к задней капсуле⁶⁾

Заднекапсулярная катаракта возникает на зрительной оси, поэтому вызывает нарушение зрительных функций относительно рано. Если диаметр помутнения составляет 1 мм и более, это влияет на зрительные функции; при диаметре 2 мм и более контрастная чувствительность значительно снижается, даже если корригированная острота зрения хорошая; при диаметре 3 мм и более часто снижается и острота зрения.

Механизм стероидной глаукомы

Глюкокортикоиды повышают внутриглазное давление, уменьшая отток водянистой влаги из передней камеры.

Усиление продукции внеклеточного матрикса клетками трабекулярной сети: Стероиды ингибируют деградацию внеклеточного матрикса (фибронектин, ламинин, коллаген и др.) клеток трабекулярной сети и способствуют его отложению. Это приводит к закупорке трабекулярной сети и нарушению оттока водянистой влаги.
Индукция миоцилина (myocilin): Миоцилин — это белок массой 55 кДа, который индуцируется в клетках трабекулярной сети при воздействии стероидов. Он участвует в снижении оттока водянистой влаги и стероид-индуцированном повышении внутриглазного давления²⁾
Изменения цитоскелета: реорганизация актинового цитоскелета вызывает морфологические изменения путей оттока водянистой влаги

Реакция внутриглазного давления на стероиды индивидуальна; у молодых пациентов, при высоком внутриглазном давлении или выраженном поражении зрительного нерва может потребоваться хирургическое вмешательство¹¹⁾. У стероидных респондеров необходим регулярный контроль внутриглазного давления независимо от пути и длительности введения¹²⁾.

Механизм повышения риска инфекции

Глюкокортикоидные рецепторы подавляют транскрипцию цитокинов и хемокинов, ингибируя миграцию и активацию иммунных клеток. Это приводит к снижению местного иммунитета против грибков, вирусов и бактерий. Особенно легко поддаются обострению грибковые инфекции на фоне иммуносупрессии, вызванной стероидами⁷⁾.

7. Новейшие исследования и перспективы

Офтальмологическая безопасность интраназальных стероидов

Согласно недавним систематическим обзорам, интраназальные стероиды не демонстрируют значимой связи с риском катаракты и повышения внутриглазного давления⁹⁾. Однако отмечается, что даже стероиды с «низкой проникающей способностью в глаз», такие как фторметолон и лотепреднол, при длительном применении могут повышать риск повышения внутриглазного давления и катаракты, поэтому требуется осторожность.

Имплантат с замедленным высвобождением флуоцинолона ацетонида

Исследования имплантатов с пролонгированным высвобождением флуоцинолона ацетонида в стекловидное тело продолжаются, и предполагается, что они могут быть полезны для долгосрочного контроля увеита²⁾. Однако по сравнению с системными стероидами чаще возникают местные побочные эффекты (повышение внутриглазного давления, катаракта), что требует индивидуального подхода к лечению.

Генетическая идентификация стероид-респондеров

Считается, что реакция внутриглазного давления на стероиды генетически детерминирована, и продолжается идентификация связанных генов, таких как ген миоцилина. В будущем ожидается реализация персонализированной медицины, позволяющей заранее выявлять лиц с высоким риском стероидной глаукомы на основе генетической информации¹²⁾.

Q Я продолжаю использовать стероиды. Нужно ли мне регулярно посещать офтальмолога?

Да, регулярное посещение офтальмолога настоятельно рекомендуется. Повышение внутриглазного давления часто протекает бессимптомно, а катаракта на ранних стадиях также может не проявляться. Независимо от пути введения (системный, местный в виде капель, ингаляционный), пациентам, длительно принимающим стероиды, требуется офтальмологическое обследование (измерение внутриглазного давления, оценка хрусталика и зрительного нерва) не реже 1–2 раз в год. Особенно важен контроль внутриглазного давления через 2 недели – 1 месяц после начала терапии.

8. Список литературы

McGhee CNJ, Dean S, Danesh-Meyer H. Locally administered ocular corticosteroids: benefits and risks. Drug Saf. 2002;25(1):33-55. PMID: 11820911. doi:10.2165/00002018-200225010-00004.
Okoye O, Okonkwo O. Inflammatory glaucoma. Community Eye Health. 2019;32(106):S1-S4.
Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126.
Chylack LT Jr, Wolfe JK, Singer DM, et al. The Lens Opacities Classification System III. Arch Ophthalmol. 1993;111(6):831-836. PMID: 8512486. doi:10.1001/archopht.1993.01090060119035.
Urban RC Jr, Cotlier E. Corticosteroid-induced cataracts. Surv Ophthalmol. 1986;31(2):102-110. PMID: 3541262. doi:10.1016/0039-6257(86)90077-9.
Jobling AI, Augusteyn RC. What causes steroid cataracts? A review of steroid-induced posterior subcapsular cataracts. Clin Exp Optom. 2002;85(2):61-75. PMID: 11952401. doi:10.1111/j.1444-0938.2002.tb03011.x.
Carnahan MC, Goldstein DA. Ocular complications of topical, peri-ocular, and systemic corticosteroids. Curr Opin Ophthalmol. 2000;11(6):478-483. PMID: 11141645.
Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J Med. 1997;337(1):8-14. PMID: 9203425. doi:10.1056/NEJM199707033370102.
Valenzuela CV, Liu JC, Vila PM, et al. Intranasal corticosteroids do not lead to ocular changes: a systematic review and meta-analysis. Laryngoscope. 2019;129(1):6-12. PMID: 30229924. PMCID: PMC6320292. doi:10.1002/lary.27209.
James ER. The etiology of steroid cataract. J Ocul Pharmacol Ther. 2007;23(5):403-420. PMID: 17900234. doi:10.1089/jop.2006.0067.
Sihota R, Konkal VL, Dada T, Agarwal HC, Singh R. Prospective, long-term evaluation of steroid-induced glaucoma. Eye (Lond). 2008;22(1):26-30. PMID: 16823461. doi:10.1038/sj.eye.6702474.
Phulke S, Kaushik S, Kaur S, Pandav SS. Steroid-induced glaucoma: an avoidable irreversible blindness. J Curr Glaucoma Pract. 2017;11(2):67-72. PMID: 28924342. PMCID: PMC5577123. doi:10.5005/jp-journals-10028-1226.
Japanese Steroid-Induced Glaucoma Multicenter Study Group. Success rates of trabeculotomy for steroid-induced glaucoma: a comparative, multicenter, retrospective cohort study. Am J Ophthalmol. 2011;151(6):1047-1056.e1. doi:10.1016/j.ajo.2010.11.028.