Idiopatica (54,6%)
Idiopatica: forma più comune, di causa sconosciuta 4)6). Benigna, con tendenza alla risoluzione spontanea.
Congenita: circa il 6% del totale. Nei neonati è coinvolta l’immaturità ipotalamica 2)6).
Sindrome di Harlequin
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è la sindrome di Arlecchino
Sezione intitolata “1. Cos’è la sindrome di Arlecchino”La sindrome di Arlecchino (Harlequin syndrome) è una sindrome autonomica causata da una disfunzione unilaterale del sistema nervoso simpatico. È caratterizzata da anidrosi e vasocostrizione (pallore) del viso e della parte superiore del corpo sul lato della lesione, e da sudorazione compensatoria e arrossamento controlaterale.
Fu descritta per la prima volta da Lance e Drummond nel 19881). Il nome deriva dalla maschera bicolore rossa e nera di Arlecchino, personaggio della commedia dell’arte italiana del XVI secolo6). Va notato che è una malattia completamente diversa dall’ittiosi arlecchino (una grave malattia cutanea ereditaria)6).
Il “segno di Arlecchino” (Harlequin sign) si riferisce al reperto fisico di arrossamento e sudorazione asimmetrici del viso, mentre la “sindrome di Arlecchino” è un concetto utilizzato in un contesto clinico più ampio, che include forme idiopatiche e congenite6).
Epidemiologia
Sezione intitolata “Epidemiologia”In letteratura sono stati riportati circa 100 casi1)4); secondo una revisione di 108 casi di Guilloton e collaboratori, il 54,6% è idiopatico e il 45,4% secondario o iatrogeno4)6). La forma congenita rappresenta circa il 6% di tutti i casi6). È più frequente nelle donne e nella terza decade di vita1), con solo 37 casi pediatrici riportati1). Nei neonati si osserva con relativa frequenza a causa dell’immaturità funzionale dell’ipotalamo2).
Q
La sindrome di Arlecchino e l'ittiosi arlecchino sono la stessa malattia?
A
Si tratta di una malattia completamente diversa. La sindrome di Harlequin è una malattia autonomica dovuta a disfunzione del sistema nervoso simpatico, mentre l’ittiosi arlecchino è una grave malattia cutanea ereditaria. I nomi delle malattie sono simili, ma la patologia, i sintomi e il trattamento sono completamente diversi6).
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”
Markus Miedl, Philipp Baumgartner, Leah Raffaela Disse et al. Harlequin syndrome in a patient with probable hemicrania continua and exertional headache – is there a link? a case report. BMC Neurology. 2024 Jul 17; 24:247. Figure 1. PMCID: PMC11253322. License: CC BY.
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Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”I sintomi compaiono in modo intermittente e possono manifestarsi a riposo senza una causa scatenante.
- Rossore e sudorazione facciale unilaterale: si verificano in modo intermittente. Il lato in cui si osserva il rossore è quello controlaterale alla lesione (lato sano)1).
- Fattori scatenanti: l’esercizio fisico, l’eccitazione emotiva e il calore possono indurre i sintomi1)2)3).
- Sintomi soggettivi in caso di sindrome di Horner associata: possono essere avvertiti ptosi palpebrale e miosi (differenza di diametro pupillare).
- Impatto sociale: i sintomi sono facilmente notati dagli altri, causando stress psicologico e imbarazzo sociale1)4).
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”- Lato affetto (lato con danno simpatico): anidrosi facciale e vasocostrizione (pallore).
- Lato sano (lato non affetto): arrossamento e iperidrosi compensatori dovuti a vasodilatazione e aumento della sudorazione1)6).
- Confine tra i due lati: chiaramente demarcato sulla linea mediana6).
- Distribuzione: non limitata al viso, ma può estendersi a collo, torace e arti superiori1)2). Nei neonati può coinvolgere metà del corpo2).
- Associazione con sindrome di Horner: ptosi palpebrale, miosi e anidrosi. In letteratura è stata osservata un’associazione fino al 46% dei casi. Sono stati riportati casi con arrossamento nelle aree V1/V2 e ptosi palpebrale e miosi parziali controlaterali6).
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Il meccanismo patogenetico è l’interruzione dell’innervazione simpatica a livello pregangliare o postgangliare. Mentre la funzione simpatica sul lato colpito viene persa, il lato sano diventa compensatoriamente iperattivo, determinando reperti asimmetrici. Sono state riportate associazioni con emicrania e cefalee autonomiche trigeminali 1)3).
Secondaria (45,4%)
Lesioni compressive: tumore di Pancoast, tumore mediastinico, gozzo tiroideo (riportato un caso con gozzo multinodulare di 62×52×32 mm), dissezione carotidea 1)3)6)
Iatrogena: dopo simpaticectomia, dopo procedure anestesiologiche (es. blocco ESP), dopo posizionamento di catetere 1)5)
Malattie sistemiche: sindrome di Guillain-Barré, neuropatia diabetica, sclerosi multipla, infarto del tronco encefalico, siringomielia1)2)3)
Q
Dopo l'anestesia metà del viso è diventato rosso: è sindrome di Harlequin?
A
La diffusione dell’anestetico nello spazio paravertebrale può bloccare temporaneamente il sistema simpatico, causando manifestazioni simili alla sindrome di Harlequin. È stato riportato un caso di insorgenza tardiva (dopo 5 ore) dopo un blocco paravertebrale a livello T2 con bupivacaina liposomiale5). Questa forma iatrogena di solito si risolve spontaneamente in 6-12 ore5).
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”La diagnosi è principalmente clinica, basata sui reperti clinici caratteristici6).
Test provocativi e test funzionali
Sezione intitolata “Test provocativi e test funzionali”- Test da sforzo e riscaldamento: i sintomi vengono provocati dall’esercizio fisico o dal calore per confermare i segni 6).
- Test dello iodio-amido (Minor): utile per visualizzare la distribuzione della sudorazione.
- Flussimetria laser Doppler e termometria frontale: valutazione quantitativa dell’asimmetria del flusso sanguigno e della temperatura tra i due lati.
- Esame pupillare (valutazione di Horner): l’instillazione di apraclonidina ha una sensibilità dell’88-100%.
Esami di imaging
Sezione intitolata “Esami di imaging”Gli esami di imaging sono importanti per escludere cause secondarie.
- Risonanza magnetica (MRI) (dalla colonna cervicale al livello T2 toracico): ricerca di lesioni lungo il percorso del sistema nervoso simpatico 1)2).
- Ecografia carotidea e angiografia con risonanza magnetica (MRA): valutazione della dissezione carotidea e delle patologie vascolari 1).
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”È necessaria la diagnosi differenziale con le seguenti malattie.
| Malattia | Punti di differenziazione |
|---|---|
| Sindrome di Ross | Triade: anidrosi estesa, assenza di riflessi tendinei profondi, pupilla di Adie |
| Sindrome di Horner | Solo miosi, ptosi palpebrale e anidrosi. Nessun rossore compensatorio controlaterale. |
| Sindrome di Holmes-Adie | Anomalie pupillari e assenza di riflessi tendinei profondi come caratteristiche principali |
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”La strategia terapeutica varia in base alla causa.
Nei casi secondari, il trattamento della malattia di base è prioritario6). La forma idiopatica è benigna e autolimitante; nella maggior parte dei casi è sufficiente consulenza e osservazione2)3).
Terapia sintomatica (se i sintomi interferiscono con la vita sociale)
Sezione intitolata “Terapia sintomatica (se i sintomi interferiscono con la vita sociale)”Terapia farmacologica
Propranololo: beta-bloccante. Utilizzato per sopprimere sudorazione e rossore3).
Ossibutinina: farmaco anticolinergico. Ci si aspetta un effetto sull’iperidrosi3).
Procedure e interventi chirurgici
Iniezione di tossina botulinica: somministrazione locale nelle aree di iperidrosi compensatoria1).
Blocco del ganglio stellato: sollievo dei sintomi mediante blocco simpatico1)3).
Simpaticectomia toracica video-assistita (VATS): in una donna di 43 anni, i sintomi sono scomparsi completamente subito dopo l’intervento, senza recidive a 4 mesi4).
- Iatrogena (correlata ad anestesia locale): solo osservazione. Si risolve spontaneamente in 6-12 ore5).
- Lesioni compressive (es. gozzo): i sintomi possono persistere anche dopo la rimozione chirurgica3).
Q
La sindrome di Harlequin richiede trattamento?
A
Nei casi idiopatici, la condizione è benigna e tende a risolversi spontaneamente, pertanto non sempre richiede trattamento2)3). Solo in caso di significativo disagio sociale o psicologico si possono considerare iniezioni di tossina botulinica, blocco del ganglio stellato o simpatectomia. Nei casi secondari, il trattamento della causa sottostante è prioritario.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”La base della sindrome di Harlequin è un danno alla via simpatica a tre neuroni che innerva il volto e il tronco3).
Via a tre neuroni
Sezione intitolata “Via a tre neuroni”- Primo neurone (centrale): dall’ipotalamo, attraverso il tronco encefalico, fino alla colonna intermediolaterale del midollo spinale (C8-T3).
- Secondo neurone (pregangliare): Il simpatico oculare origina da T1, le fibre sudoripare e vasomotorie del viso da T2-T3, e si dirigono al ganglio cervicale superiore.
- Terzo neurone (postgangliare): Innerva gran parte del viso attraverso il plesso carotideo esterno e la parte mediale della fronte attraverso il plesso carotideo interno. L’innervazione delle guance varia notevolmente tra individui3).
Correlazione tra sede della lesione e quadro clinico
Sezione intitolata “Correlazione tra sede della lesione e quadro clinico”La presenza o meno della sindrome di Horner varia a seconda del livello in cui si verifica la lesione lungo la via simpatica3)6).
| Sede della lesione | Sindrome di Horner associata | Caratteristiche cliniche |
|---|---|---|
| Lesione T1-T3 (simpatico oculare + fibre sudoripare e vasomotorie) | Sì | Sindrome di Harlequin + sindrome di Horner |
| Danno solo a T2-T3 | Nessuno | Sindrome di Harlequin isolata |
| Lesione postgangliare dopo il ganglio cervicale superiore | Presente (anidrosi mediale frontale) | Altre aree del viso possono essere risparmiate |
Meccanismi compensatori
Sezione intitolata “Meccanismi compensatori”Quando il sistema simpatico sul lato affetto viene bloccato, l’attività simpatica sul lato sano aumenta relativamente, causando arrossamento e sudorazione compensatori1)6). I segni asimmetrici rispetto alla linea mediana sono dovuti a questo meccanismo. È stata anche suggerita la possibilità di una reinnervazione parasimpatica3).
Q
Perché diventa rosso solo da un lato?
A
La perdita della funzione del sistema nervoso simpatico sul lato affetto determina la rimozione dell’inibizione della vasodilatazione e della sudorazione su quel lato. Al contrario, sul lato sano non danneggiato, l’attività simpatica è relativamente aumentata, causando arrossamento e sudorazione compensatori1)6). La chiara differenza tra i due lati lungo la linea mediana riflette questa attività simpatica asimmetrica.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)”Efficacia della simpaticectomia toracica VATS
Sezione intitolata “Efficacia della simpaticectomia toracica VATS”Tecik et al. (2025) hanno riportato che, in una donna di 43 anni con sindrome di Harlequin idiopatica persistente da 5 anni, è stata eseguita una simpatectomia VATS (toracoscopica), con completa risoluzione dei sintomi immediatamente dopo l’intervento e assenza di recidiva a 4 mesi di follow-up4). Nella revisione di Guilloton et al., il 54,6% dei casi era idiopatico4)6), suggerendo l’esistenza di un gruppo candidato al trattamento chirurgico.
Insorgenza tardiva della sindrome di Harlequin iatrogena
Sezione intitolata “Insorgenza tardiva della sindrome di Harlequin iatrogena”Dalldorf et al. (2022) hanno riportato il primo caso di sindrome di Harlequin insorta con un ritardo di 5 ore dopo un blocco del piano erettore spinale (ESP block: bupivacaina liposomiale 133 mg + bupivacaina 0,25% 20 mL per lato) 5). Si tratta del primo rapporto di sindrome di Harlequin iatrogena correlata all’anestetico locale, che di solito si verifica entro 1 ora, ma in questo caso si è presentata tardivamente, e si ritiene che la modalità di insorgenza sia caratteristica delle formulazioni a rilascio prolungato (durata circa 72 ore). I sintomi si sono risolti spontaneamente entro la mattina successiva.
Sintomi residui dopo il trattamento della malattia primaria
Sezione intitolata “Sintomi residui dopo il trattamento della malattia primaria”Strong et al. (2025) hanno riportato un caso di sindrome di Harlequin secondaria a gozzo multinodulare di 62×52×32 mm in una donna di 49 anni, sottoposta a tiroidectomia totale, ma i sintomi persistevano circa un anno dopo l’intervento 3). Questa osservazione è degna di nota in quanto mostra che le alterazioni croniche della via simpatica possono diventare irreversibili anche dopo la rimozione della lesione compressiva.
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”- Korbi M, Boumaiza S, Achour A, Belhadjali H, Zili J. Harlequin syndrome: An asymmetric face. Clin Case Rep. 2022;10:e05833.
- Sousa Dias M, Meneses M, Barroca Macedo R, Soares S. Harlequin syndrome in children: secondary until proven otherwise. BMJ Case Rep. 2023;16:e257719.
- Strong A, Tu J, Kyi S, Wijeratne T. Harlequin Syndrome Caused by Multinodular Goitre. Cureus. 2025;17(3):e81298.
- Tecik Z, Turker S, Caliskan E, Gençö O, Işık H, Yurekli A. Unmasking the Harlequin syndrome: A clinical transformation. JAAD Case Rep. 2025;63:17-18.
- Dalldorf DA, Hart A, Grant SA, Teeter EG. Harlequin Syndrome Following Regional Liposomal Bupivacaine Use in a Partial Sternectomy. Cureus. 2022;14(8):e28005.
- Li Y, Moon DJ, Linden KG. Harlequin sign associated with Horner syndrome secondary to an 11 cm left upper lung lobe adenocarcinoma. JAAD Case Rep. 2024;43:83-86.