MICE (Mitomycin Intravascular Chemoembolization) ist ein neues Behandlungsverfahren für korneale Neovaskularisation und Lipidkeratopathie, das erstmals 2022 von Dr. Ouano beschrieben wurde.
Die Hornhaut ist normalerweise ein gefäßloses Gewebe. Die Gefäßlosigkeit wird durch ein Gleichgewicht zwischen angiogenen Förder- und Hemmfaktoren aufrechterhalten. Wenn dieses Gleichgewicht gestört wird, entsteht eine korneale Neovaskularisation. In der Nähe der neuen Gefäße lagern sich Fettbestandteile ab, was zu einer Lipidkeratopathie führt. Diese verursacht Hornhauttrübung, irregulären Astigmatismus und Sehverschlechterung.
Das Prinzip der MICE leitet sich von der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) bei hepatozellulärem Karzinom ab. Bei der TACE wird ein Chemotherapeutikum in das arterielle System des Tumors injiziert, um eine lokale Tumornekrose zu induzieren. Die MICE wendet dieses Prinzip an, indem MMC selektiv in die kornealen Neovaskularisationen injiziert wird. Die irreversible Zytotoxizität von MMC auf die vaskulären Endothelzellen induziert den Verschluss und die Rückbildung der abnormalen Gefäße 1).
QWie unterscheidet sich MICE von herkömmlichen Behandlungen der kornealen Neovaskularisation?
A
Herkömmliche Behandlungen (Steroid-Augentropfen, Anti-VEGF-Therapie, Laserphotokoagulation) zeigen eine gewisse Wirksamkeit bei akuter kornealer Neovaskularisation, aber ihre Wirkung auf die Rückbildung reifer Gefäße oder chronischer kornealer Neovaskularisation ist begrenzt 1). MICE nutzt die irreversible Zytotoxizität von MMC auf das Gefäßendothel, sodass auch bei reifen Gefäßen ein direkter Verschlusseffekt erwartet werden kann – ein wesentlicher Unterschied.
Neal Rangu, Kamran M Riaz Mitomycin intravascular chemoembolization (MICE) to treat corneal vascularization prior to penetrating keratoplasty 2024 Jan 14 Am J Ophthalmol Case Rep. 2024 Jan 14; 33:101993 Figure 3. PMCID: PMC10828578. License: CC BY.
A und B zeigen beide Blutgefäße, die von der Peripherie zur Mitte der Hornhaut verlaufen, mit umgebenden weißen Lipidablagerungen. Die Sklerastreuung in B zeigt die Ausdehnung der Lipidablagerungen und die Trübung in der Nähe der Sehachse deutlicher.
Hornhautneovaskularisation: Oberflächliche oder tiefe Gefäße dringen in das Hornhautstroma ein. Die Identifizierung des versorgenden Gefäßes (Feeder Vessel) ist für die Behandlungsplanung wichtig.
Lipidkeratopathie: Weiß-gelbliche Lipidablagerungen neben den Neovaskularisationen. Treten leichter bei tiefen Gefäßen auf. Bei der „nassen“ Lipidkeratopathie zeigen sich dichte Ablagerungen mit Lichtblockierungseffekt1).
Hornhautstromanarbe: Ergebnis der chronischen Entzündung im Zusammenhang mit den Neovaskularisationen.
Geistergefäße: Werden als inaktive Gefäße ohne Blutfluss beobachtet.
Ein charakteristischer Befund nach MICE ist das frühe postoperative Auftreten eines als „Pizza-Pie-Hornhaut“ (pizza-pie cornea) bezeichneten Aussehens1). Dies ist auf verbleibende Lipide und Blut im Hornhautstroma zurückzuführen. Diese werden innerhalb weniger Wochen resorbiert1).
Kontaktlinsenprobleme, nach Hornhauttransplantation
Die tiefe Neovaskularisation dringt von der vorderen Ziliararterie in das Hornhautstroma ein und entsteht durch anhaltende Entzündung oder Stromaödem. Die oberflächliche Neovaskularisation ist mit Sauerstoffmangel des Hornhautepithels oder Eindringen von Bindehautepithel verbunden.
Die Lipidkeratopathie tritt sekundär zur Hornhautneovaskularisation auf. Entlang des Verlaufs der Neovaskularisation lagern sich weiße Trübungen (Lipide) ab, die sich allmählich ausdehnen. Sie tritt leichter auf, wenn tiefe Neovaskularisation vorhanden ist.
Vor dem Eingriff ist die Bestätigung der Gefäßmorphologie unerlässlich. Die Identifizierung großer, leicht zu kanülierender Gefäße ist der Schlüssel zum Erfolg des Verfahrens. Die Position und der Verlauf der versorgenden Gefäße werden detailliert mit der Spaltlampe beurteilt.
Die Anwendung als prophylaktische Behandlung vor einer Hornhauttransplantation wurde ebenfalls berichtet 1). Augen mit kornealen Neovaskularisationen haben eine signifikant höhere Transplantatabstoßungsrate 1). Durch die Entfernung der zentralen Neovaskularisationen mittels MICE wird eine Verbesserung der Transplantaterfolgsrate erwartet 1).
Steroid-Augentropfen: Am wirksamsten, wenn sie in der akuten Phase begonnen werden, haben aber eine geringe Rückbildungswirkung auf reife Gefäße1)
Anti-VEGF-Therapie: Bevacizumab etc. werden verwendet, sind aber nur bei früher Hornhautneovaskularisation wirksam und zielen nur auf VEGF-A ab1). Das Vorhandensein von Perizyten schwächt die Wirkung ab1)
Laserphotokoagulation: Die Identifikation der versorgenden Gefäße ist schwierig, und Rezidive aufgrund von VEGF-Hochregulation werden beobachtet 1)
Feinnadel-Diathermie (FND): In Kombination mit Bevacizumab wurden gute Ergebnisse berichtet 1)
Der Verschluss von Hornhautneovaskularisationen kann früh postoperativ (einschließlich des ersten postoperativen Tages) bestätigt werden 1). In den ersten Wochen nach der Operation sind Restlipide und Blut im Hornhautstroma zu sehen, die jedoch resorbiert werden 1). Mit der Resorption der Lipide kommt es zu einer Abflachung der Hornhaut, was zu einem vorübergehenden Astigmatismus führt, der sich stabilisiert oder verbessert.
Bei einem 53-jährigen Mann, der sich einer MICE wegen Hornhautneovaskularisation infolge einer Keratitis durch Herpes-simplex-Virus-1 unterzog, wurde 4 Monate nach der MICE eine perforierende Keratoplastik (PKP) durchgeführt. Drei Monate nach der PKP verbesserte sich der bestkorrigierte Visus (BCVA) auf 20/40, und nach einer anschließenden Kataraktoperation blieb der BCVA bei 20/30. Mehr als ein Jahr nach der MICE wurde kein Rezidiv der Hornhautneovaskularisation festgestellt 1).
QKann MICE wiederholt durchgeführt werden?
A
Bei Restgefäßen ist eine erneute MICE möglich. Bei erfolgreich embolisierten Gefäßen wurde innerhalb des begrenzten Nachbeobachtungszeitraums kein Rezidiv berichtet.
Die Transparenz der Hornhaut hängt von ihrer Gefäßfreiheit ab. Die Gefäßfreiheit wird aktiv durch ein Gleichgewicht zwischen angiogenen Faktoren (wie VEGF) und inhibitorischen Faktoren aufrechterhalten 1). Wenn dieses Gleichgewicht durch Infektion, Trauma, Hypoxie usw. gestört wird, entstehen Hornhautneovaskularisationen.
Die oberflächliche Neovaskularisation dringt von den Bindehautgefäßen in das subepitheliale Gewebe der Hornhaut ein. Sauerstoffmangel und Eindringen von Bindehautepithel sind die Hauptursachen. Die tiefe Neovaskularisation dringt von den vorderen Ziliararterien in das Hornhautstroma ein und tritt bei anhaltender Entzündung oder Stromaödem auf.
Die Wand der Hornhautneovaskularisationen ist im Vergleich zu normalen Limbusgefäßen durchlässiger. Diese erhöhte Gefäßpermeabilität führt zum Austritt und zur Ablagerung von Lipiden aus Plasma in das perivaskuläre Hornhautstroma. Entlang des Verlaufs der Neovaskularisationen breitet sich eine weiße Trübung aus.
MMC ist ein antitumorales Antibiotikum aus Streptomyces caespitosus. Es hemmt die Zellproliferation durch DNA-Quervernetzung. Es zeigt eine irreversible Zytotoxizität, insbesondere gegenüber vaskulären Endothelzellen 1).
Bei MICE wird diese Zytotoxizität genutzt, um die Endothelzellen kornealer Neovaskularisationen selektiv zu schädigen. Der hydrostatische Druck der MMC-Injektion bringt MMC sowohl in afferente als auch efferente Gefäße. Die Schädigung der Endothelzellen führt zu einem Gefäßverschluss, der die Regression der kornealen Neovaskularisationen induziert. Durch den Verschluss der Gefäße, die die Lipidablagerungen versorgen, wird auch eine Besserung der Lipidkeratopathie erwartet.
Pathophysiologischer Hintergrund der Grenzen konventioneller Therapien
Dass die Anti-VEGF-Therapie nur VEGF-A angreift und dass Perizyten um die kornealen Neovaskularisationen rekrutiert werden und eine Barriere bilden, sind Faktoren, die die Wirksamkeit konventioneller Behandlungen einschränken 1). Reife korneale Neovaskularisationen sind von Perizyten bedeckt, was die Gefäßregressionswirkung von Anti-VEGF-Medikamenten abschwächt. MICE unterscheidet sich von konventionellen Behandlungen, indem es direkt von der Gefäßlichtung aus auf die Endothelzellen wirkt, ohne diese Barriere zu durchlaufen.
MICE ist ein neues Verfahren, das erstmals 2022 von Dr. Ouano berichtet wurde; die Sammlung klinischer Daten hat gerade erst begonnen.
Rangu et al. berichteten über den weltweit ersten Fall einer MICE als prophylaktische Behandlung vor einer perforierenden Keratoplastik (PKP) bei einem Patienten mit kornealen Neovaskularisationen aufgrund einer Herpes-simplex-Virus-1-Keratitis 1). Nach MICE wurde eine PKP durchgeführt, und über mehr als ein Jahr wurden eine gute Sehschärfe und kein Wiederauftreten kornealer Neovaskularisationen bestätigt 1). Da die Abstoßungsrate von Hornhauttransplantaten bei Augen mit kornealen Neovaskularisationen mit 3–36 % hoch ist 1), könnte die prophylaktische Entfernung von Neovaskularisationen durch MICE zur Verbesserung der Transplantaterfolgsrate beitragen.
Zukünftige Herausforderungen sind:
Bewertung der Langzeitsicherheit: Die Wirkung von MMC auf korneale Endothelzellen ist ungeklärt; eine Längsschnittbewertung mittels Spekularmikroskopie wird empfohlen 1)
Optimierung der Indikationen: Es müssen geeignete Auswahlkriterien für Kandidaten festgelegt werden
Groß angelegte klinische Studien: Bewertung der Langzeitergebnisse und des Nebenwirkungsprofils erforderlich
Kombination mit anderen Therapien: Vergleichende Studien mit FND, Anti-VEGF-Therapie und die Untersuchung von Kombinationstherapien werden erwartet
QWie ist die Langzeitsicherheit von MICE?
A
MICE wurde erst vor kurzem berichtet, und Langzeitsicherheitsdaten sind begrenzt. Insbesondere die Wirkung von MMC auf korneale Endothelzellen ist ungeklärt; nach MICE wird eine Längsschnittbewertung des Hornhautendothels mittels Spekularmikroskopie oder konfokaler Hornhautmikroskopie empfohlen 1). Derzeit wurden keine kurzfristigen unerwünschten Ereignisse berichtet, aber die zukünftige Datensammlung ist unerlässlich.
Rangu N, Riaz KM. Mitomycin intravascular chemoembolization (MICE) to treat corneal vascularization prior to penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101993.
Velazquez DC, Ortiz-Morales G, Vera-Duarte GR, Navas A, Ramirez-Miranda A, Graue-Hernandez EO. Mitomycin Intravascular Chemoembolization for Corneal Neovascularization. Cornea. 2024;44(8):965-969. PMID: 39177412.
Mimouni M, Ouano D. Initial outcomes of mitomycin intravascular chemoembolization (MICE) for corneal neovascularization. Int Ophthalmol. 2022;42(8):2407-2416. PMID: 35099664.
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