AYAME试验（III期，日本）
奥米德内帕格异丙酯（EP2受体激动剂）
1. 什么是奥米德内帕格异丙酯？
Section titled “1. 什么是奥米德内帕格异丙酯？”奥米德内帕格异丙酯（OMDI，商品名艾贝利斯®）是一种属于前列腺素EP2受体选择性激动剂的青光眼治疗药物2)。它与传统的一线FP受体激动剂（拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、比马前列素）作用的受体不同。
OMDI选择性结合EP2受体，增加细胞内cAMP。从而促进房水经小梁网途径和葡萄膜巩膜途径双重流出，降低眼压1)2)。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 通用名 | 奥米德内帕格异丙酯 |
| 受体 | EP2受体选择性激动剂 |
| 浓度与用法 | 0.002%，每日一次滴眼 |
2018年在日本首次获得全球批准，并于2024年获得美国FDA批准1)。在日本青光眼诊疗指南（第5版）中，它被定位为前列腺素受体相关药物之一，并记载“EP2受体激动剂也可作为一线选择”2)。
Q
OMDI与拉坦前列素有何不同？
A
拉坦前列素是一种作用于FP受体的前列腺素相关药物，主要通过葡萄膜巩膜流出通道促进房水流出。而OMDI作用于EP2受体，不仅通过葡萄膜巩膜流出通道，还通过小梁网流出通道促进流出2)。此外，OMDI的一大优点是它不会引起FP受体激动剂常见的前列腺素相关眼周病变（PAP）——虹膜色素沉着、眼睑色素沉着、睫毛变化、上眼睑沟加深（DUES）1)2)。降眼压效果与拉坦前列素相当（非劣效）1)。
3. 临床试验与疗效证据
Section titled “3. 临床试验与疗效证据”OMDI的有效性和安全性已在多项临床试验中得到评估1)。
PEONY试验（III期，亚洲）
设计：随机、研究者设盲、非劣效性试验。亚洲4个国家370只眼，3个月1)。
结果：OMDI组的平均日间眼压下降为7.1 mmHg（28.8%）。与拉坦前列素组的7.8 mmHg（31.3%）相比，确认非劣效性（组间差异0.6 mmHg，95% CI: 0.0～1.2）1)。
RENGE试验（III期，日本，12个月）确认了OMDI 0.002%的长期有效性和安全性。黄斑水肿仅见于人工晶状体眼，在有晶状体眼中未观察到1)。
FUJI试验评估了OMDI对拉坦前列素无应答/低应答患者的疗效。即使对拉坦前列素效果不佳的病例，改用OMDI后也能获得额外的眼压下降1)。
在PEONY试验中，所有9个测量时间点（第1周、第6周和第3个月的9:00、13:00、17:00）均满足OMDI相对于拉坦前列素的非劣效性标准（组间差异95% CI上限≤1.5 mmHg）1)。第1周时两组的眼压下降相似，均为6.1 mmHg（24.8%）1)。
Q
OMDI对拉坦前列素效果不佳的患者也有效吗？
A
在FUJI研究中，评估了将拉坦前列素无应答或低应答患者转换为OMDI 0.002%的效果。由于OMDI通过不同于FP受体的EP2受体发挥作用，即使在拉坦前列素未能充分降低眼压的病例中，也可能显示出额外的降眼压效果1)。不过，OMDI与FP受体激动剂联合使用并非禁忌，但与他氟前列素联合使用是禁忌的2)。
5. 副作用与安全性
Section titled “5. 副作用与安全性”OMDI的副作用
Section titled “OMDI的副作用”在PEONY研究中，不良事件的发生率在OMDI组为40.0%，拉坦前列素组为29.7%1)。
| 不良事件 | OMDI组 | 拉坦前列素组 |
|---|---|---|
| 结膜充血 | 11.9% | 5.4% |
| 畏光 | 5.4% | 0.5% |
| 干眼 | 4.9% | 2.2% |
| 角膜增厚 | 3.8% | 1.1% |
两组均未观察到严重的眼部不良事件1)。OMDI组有4例因不良事件停药（葡萄膜炎1例、虹膜炎1例、畏光1例、异物感1例）1)。
无PAP的优点
Section titled “无PAP的优点”在PEONY研究中，与外观变化相关的不良事件（眼睑色素沉着、睫毛增厚、睫毛伸长）仅报告于拉坦前列素组1)。由于OMDI是EP2受体激动剂，不抑制脂肪分化，因此认为不会引起FP受体激动剂所导致的上眼睑沟加深（DUES）1)。
在日本青光眼诊疗指南（第5版）的不良反应列表中，EP2受体激动剂被描述为虹膜/眼睑色素沉着“−”、睫毛多毛“−”2)。
在PEONY研究中，OMDI组的平均中央角膜厚度变化为+3.4 µm，未观察到临床显著的角膜水肿1)。有4例（7眼）观察到超过50 µm的增加，但未伴有角膜水肿或视力变化1)。
PEONY研究中未报告黄斑水肿，但假晶状体眼的比例较低（10.0%），观察期也较短（3个月）1)。由于在日本进行的长期安全性试验（RENGE试验）中，黄斑水肿仅在假晶状体眼中观察到，因此日本将眼内透镜植入眼（后囊破裂病例）设为禁忌1)2)。
Q
OMDI的禁忌患者有哪些？
A
根据日本青光眼诊疗指南（第5版），OMDI在以下情况禁忌：①无晶状体眼，②眼内透镜植入眼且后囊破裂，③与他氟前列素联合使用2)。由于假性晶状体眼中已有黄斑水肿的报告，因此对眼内透镜植入眼的使用需要谨慎随访1)。此外，由于有角膜增厚的报告，对于角膜内皮功能低下的患者也需注意使用1)。
6. 作用机制的详细说明
Section titled “6. 作用机制的详细说明”通过EP2受体降低眼压
Section titled “通过EP2受体降低眼压”OMDI在眼内酯酶的作用下转化为活性代谢物奥米德内帕格。奥米德内帕格对EP2受体具有高选择性结合（Ki = 3.6 nM，EC50 = 8.3 nM）。EP2受体是表达于睫状体和房水流出通道的G蛋白偶联受体，其刺激可激活腺苷酸环化酶，增加cAMP1)。
cAMP的增加通过以下两条途径促进房水流出：
葡萄膜巩膜流出途径：睫状肌松弛和细胞外基质重塑，增加通过葡萄膜巩膜流出途径的房水流出1)2)
小梁网流出途径：小梁网细胞和施莱姆管内皮细胞的松弛，也增加通过小梁网流出途径的房水流出1)2)
与FP受体激动剂的作用机制差异
Section titled “与FP受体激动剂的作用机制差异”FP受体激动剂主要作用于葡萄膜巩膜流出途径，而OMDI作用于两条流出途径2)。此外，FP受体激动剂抑制脂肪分化，引起PAP（上眼睑沟加深、眼睑脂肪萎缩等），而OMDI的EP2受体刺激不抑制脂肪分化，因此不会发生PAP1)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”PEONY研究（2024年）证实，在非日本裔亚洲人群（印度、台湾、韩国、新加坡）中，OMDI对拉坦前列素具有非劣效性1)。在美国，III期SPECTRUM 3/4试验正在将OMDI与噻吗洛尔进行比较1)。
OMDI相比FP受体激动剂具有避免PAP的明确临床优势1)。尤其对于担心美容副作用的患者，或单眼治疗导致左右差异的病例，有望成为一线选择。
未来挑战：
- 长期（数年）使用对角膜内皮细胞影响的验证1)
- 人工晶状体眼黄斑水肿风险的详细评估
- 与其他药物联合治疗的有效性和安全性的确立
- 从FP受体激动剂转换策略的优化
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
- Wang TH, Aung T, George R, et al. Omidenepag isopropyl versus latanoprost in Asian patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: the phase 3 PEONY study. Clin Ophthalmol. 2024;18:2093-2106.
- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126:85-177.
- Sakata R, Chang PY, Sung KR, Kim TW, Wang TH, Perera SA, et al. Prostaglandin-associated periorbitopathy syndrome (PAPS): Addressing an unmet clinical need. Semin Ophthalmol. 2022;37(4):447-454. PMID: 34793279.