Omidenepag isopropil (OMDI, nome comercial Eybelis®) é um medicamento para glaucoma classificado como agonista seletivo do receptor prostanóide EP22). Difere dos agonistas do receptor FP de primeira linha convencionais (latanoprost, travoprost, tafluprost, bimatoprost) no receptor alvo.
OMDI liga-se seletivamente ao receptor EP2, aumentando o cAMP intracelular. Isso promove o escoamento do humor aquoso tanto pela via trabecular quanto pela via uveoescleral, reduzindo a pressão intraocular1)2).
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Nome Genérico | Omidenepag Isopropil |
| Receptor | Agonista seletivo do receptor EP2 |
| Concentração e Posologia | 0,002%, 1 gota uma vez ao dia |
Aprovado pela primeira vez no mundo no Japão em 2018, e aprovado pelo FDA dos EUA em 2024 1). Nas Diretrizes de Prática Clínica para Glaucoma do Japão (5ª edição), é classificado como um dos medicamentos relacionados aos receptores de prostanoides, e está descrito que “os agonistas do receptor EP2 também podem ser uma opção de primeira linha” 2).
O latanoprosta é um medicamento relacionado à prostaglandina que atua nos receptores FP, promovendo principalmente o fluxo de saída do humor aquoso pela via uveoescleral. Por outro lado, o OMDI atua nos receptores EP2, promovendo o fluxo de saída tanto pela via uveoescleral quanto pela via trabecular 2). Além disso, uma grande vantagem do OMDI é que ele não causa a periorbitopatia associada à prostaglandina (PAP) que é problemática com os agonistas do receptor FP—como pigmentação da íris, pigmentação palpebral, alterações nos cílios e aprofundamento do sulco palpebral superior (DUES) 1)2). O efeito de redução da pressão intraocular é equivalente (não inferior) ao latanoprosta 1).
A eficácia e segurança do OMDI foram avaliadas em múltiplos ensaios clínicos 1).
Ensaio AYAME (Fase III - Japão)
Desenho: Ensaio randomizado, mascarado para o avaliador, de não inferioridade. Pacientes japoneses com glaucoma primário de ângulo aberto / hipertensão ocular.
Resultados: A redução média da pressão intraocular diurna na semana 4 para OMDI 0,002% (uma vez ao dia) foi de 5,9 mmHg. A não inferioridade foi demonstrada em relação a 6,6 mmHg para latanoprosta 0,005% 1).
Ensaio PEONY (Fase III - Ásia)
Desenho: Ensaio randomizado, mascarado para o avaliador, de não inferioridade. 370 olhos de 4 países asiáticos, 3 meses 1).
Resultados: A redução média da pressão intraocular diurna no grupo OMDI foi de 7,1 mmHg (28,8%). A não inferioridade foi confirmada em relação a 7,8 mmHg (31,3%) no grupo latanoprosta (diferença entre grupos 0,6 mmHg, IC 95%: 0,0–1,2) 1).
Ensaio RENGE (Fase III, Japão, 12 meses) confirmou a eficácia e segurança a longo prazo do OMDI 0,002%. Edema macular foi observado apenas em olhos pseudofácicos, e não em olhos fácicos 1).
Ensaio FUJI examinou a eficácia do OMDI em não respondedores / respondedores baixos ao latanoprosta. Mesmo em casos com resposta insuficiente ao latanoprosta, a mudança para OMDI proporcionou redução adicional da pressão intraocular 1).
No ensaio PEONY, o critério de não inferioridade do OMDI em relação ao latanoprosta (limite superior do IC 95% da diferença entre grupos ≤1,5 mmHg) foi atendido em todos os 9 pontos de tempo de medição (9h, 13h, 17h na semana 1, semana 6 e mês 3) 1). A redução da pressão intraocular na semana 1 foi equivalente em ambos os grupos, 6,1 mmHg (24,8%) 1).
No estudo FUJI, a mudança para OMDI 0,002% foi avaliada em pacientes não respondedores ou com baixa resposta ao latanoprost. Como o OMDI atua através dos receptores EP2, diferentes dos receptores FP, pode demonstrar efeito adicional de redução da pressão intraocular mesmo em casos onde o latanoprost não proporcionou redução adequada da pressão intraocular 1). No entanto, embora o uso concomitante de OMDI e agonistas dos receptores FP não seja contraindicado, o uso concomitante com tafluprost é contraindicado 2).
No estudo PEONY, a incidência de eventos adversos foi de 40,0% no grupo OMDI e 29,7% no grupo latanoprost 1).
| Eventos Adversos | Grupo OMDI | Grupo Latanoprost |
|---|---|---|
| Hiperemia conjuntival | 11,9% | 5,4% |
| Fotofobia | 5,4% | 0,5% |
| Olho seco | 4,9% | 2,2% |
| Espessamento corneano | 3,8% | 1,1% |
Não foram observados eventos adversos oculares graves em ambos os grupos1). No grupo OMDI, 4 pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos (uveíte 1, irite 1, fotofobia 1, sensação de corpo estranho 1)1).
No estudo PEONY, eventos adversos relacionados a alterações na aparência (pigmentação palpebral, espessamento dos cílios, alongamento dos cílios) foram relatados apenas no grupo latanoprosta1). Como o OMDI é um agonista do receptor EP2 e não inibe a diferenciação adiposa, acredita-se que não cause aprofundamento do sulco palpebral superior (DUES), que é um problema com agonistas do receptor FP1).
Na lista de efeitos colaterais das Diretrizes Japonesas para Prática de Glaucoma (5ª edição), os agonistas do receptor EP2 são descritos como ”-” para pigmentação da íris/pálpebra, e ”-” para hipertricose dos cílios2).
No estudo PEONY, a alteração média na espessura corneana central no grupo OMDI foi de +3,4 µm, e não foi observado edema corneano clinicamente significativo1). Um aumento superior a 50 µm foi observado em 4 casos (7 olhos), mas não foi acompanhado de edema corneano ou alteração na acuidade visual1).
No estudo PEONY, não houve relato de edema macular, mas a proporção de olhos pseudofácicos foi baixa, 10,0%, e o período de observação foi curto, de 3 meses1). Como o edema macular foi observado apenas em olhos pseudofácicos no estudo de segurança de longo prazo no Japão (estudo RENGE), olhos com implante de lente intraocular (com ruptura da cápsula posterior) são contraindicados no Japão1)2).
De acordo com as Diretrizes Japonesas de Prática Clínica para Glaucoma (5ª edição), OMDI é contraindicado em: ① olhos afácicos, ② olhos com lente intraocular e ruptura da cápsula posterior, ③ uso concomitante com tafluproste 2). Como edema macular foi relatado em olhos pseudofácicos, o uso em olhos com lente intraocular requer acompanhamento cuidadoso 1). Além disso, como espessamento corneano foi relatado, o uso em pacientes com função endotelial corneana reduzida também requer cautela 1).
OMDI é convertido por esterases intraoculares no metabólito ativo omidenepag. Omidenepag liga-se com alta seletividade ao receptor EP2 (Ki = 3,6 nM, EC50 = 8,3 nM). O receptor EP2 é um receptor acoplado à proteína G expresso no corpo ciliar e na malha trabecular, e sua estimulação ativa a adenilato ciclase, aumentando o cAMP 1).
O aumento de cAMP promove o fluxo de saída do humor aquoso por duas vias:
Via uveoescleral: O relaxamento do músculo ciliar e a remodelação da matriz extracelular aumentam o fluxo de saída do humor aquoso pela via uveoescleral 1)2)
Via trabecular: O relaxamento das células da malha trabecular e das células endoteliais do canal de Schlemm também aumenta o fluxo de saída do humor aquoso pela via trabecular 1)2)
Os agonistas do receptor FP atuam principalmente na via uveoescleral, enquanto o OMDI atua em ambas as vias 2). Além disso, os agonistas do receptor FP inibem a diferenciação de adipócitos, causando PAP (aprofundamento do sulco palpebral superior, atrofia da gordura palpebral, etc.), enquanto a estimulação do receptor EP2 pelo OMDI não inibe a diferenciação de adipócitos, portanto, PAP não ocorre 1).
O estudo PEONY (2024) confirmou a não inferioridade do OMDI em relação ao latanoprost em populações asiáticas não japonesas (Índia, Taiwan, Coreia, Singapura) 1). Nos EUA, os estudos de fase III SPECTRUM 3/4 estão comparando-o com timolol 1).
OMDI tem uma vantagem clínica clara sobre os agonistas do receptor FP: evitar PAP 1). Espera-se que seja uma opção de primeira linha, especialmente para pacientes preocupados com efeitos colaterais cosméticos ou em casos onde a diferença entre os olhos é problemática no tratamento monocular.
Desafios futuros:
- Wang TH, Aung T, George R, et al. Omidenepag isopropyl versus latanoprost in Asian patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: the phase 3 PEONY study. Clin Ophthalmol. 2024;18:2093-2106.
- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126:85-177.
