L’omidenepag isopropile (OMDI, nome commerciale Eybelis®) è un farmaco per il glaucoma classificato come agonista selettivo del recettore EP2 dei prostanoidi2). Si differenzia dai tradizionali farmaci di prima linea, gli agonisti del recettore FP (latanoprost, travoprost, tafluprost, bimatoprost), per il recettore su cui agisce.
L’OMDI si lega selettivamente ai recettori EP2 e aumenta l’AMPc intracellulare. Ciò favorisce il deflusso dell’umore acqueo sia per via trabecolare che uveosclerale, riducendo la pressione intraoculare1)2).
| Parametro | Contenuto |
|---|---|
| Nome generico | Omidenepag isopropile |
| Recettore | Agonista selettivo del recettore EP2 |
| Concentrazione e posologia | 0,002%, una volta al giorno in collirio |
Approvato per la prima volta al mondo in Giappone nel 2018, e successivamente dalla FDA statunitense nel 20241). Nelle linee guida giapponesi per il trattamento del glaucoma (5ª edizione) è classificato come uno dei farmaci correlati ai recettori dei prostanoidi e si afferma che «gli agonisti del recettore EP2 possono essere anche una terapia di prima linea»2).
Il latanoprost è un farmaco correlato alle prostaglandine che agisce sui recettori FP e promuove principalmente il deflusso dell’umore acqueo attraverso la via uveosclerale. OMDI, invece, agisce sui recettori EP2 e promuove il deflusso sia attraverso la via uveosclerale che attraverso la via trabecolare2). Inoltre, un grande vantaggio di OMDI è che non provoca gli effetti perioculari correlati alle prostaglandine (PAP) tipici degli agonisti del recettore FP — pigmentazione dell’iride, pigmentazione palpebrale, alterazioni delle ciglia, approfondimento del solco palpebrale superiore (DUES)1)2). L’effetto di riduzione della pressione intraoculare è equivalente (non inferiore) a quello del latanoprost1).
L’efficacia e la sicurezza di OMDI sono state valutate in diversi studi clinici1).
Studio AYAME (Fase III, Giappone)
Disegno: Studio randomizzato, in maschera per il valutatore, di non inferiorità. Pazienti giapponesi con glaucoma primario ad angolo aperto/ipertonia oculare.
Risultati: La riduzione media della pressione intraoculare diurna a 4 settimane con OMDI 0,002% (una volta al giorno) è stata di 5,9 mmHg. È stata dimostrata la non inferiorità rispetto al latanoprost 0,005% (6,6 mmHg)1).
Studio PEONY (Fase III, Asia)
Disegno: Studio randomizzato, in maschera per il valutatore, di non inferiorità. 370 occhi in 4 paesi asiatici, 3 mesi1).
Risultati: La riduzione media della pressione intraoculare diurna nel gruppo OMDI è stata di 7,1 mmHg (28,8%). È stata confermata la non inferiorità rispetto al gruppo latanoprost (7,8 mmHg, 31,3%) (differenza intergruppo 0,6 mmHg, IC 95%: da 0,0 a 1,2)1).
Studio RENGE (Fase III, Giappone, 12 mesi) ha confermato l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di OMDI 0,002%. L’edema maculare è stato osservato solo negli occhi pseudofachici, non in quelli fachici1).
Studio FUJI ha valutato l’efficacia di OMDI nei non-responder/responder deboli al latanoprost. Anche nei pazienti con risposta insufficiente al latanoprost, il passaggio a OMDI ha fornito un’ulteriore riduzione della pressione intraoculare1).
Nello studio PEONY, il criterio di non inferiorità di OMDI rispetto al latanoprost (limite superiore dell’IC 95% della differenza intergruppo ≤ 1,5 mmHg) è stato soddisfatto in tutti i 9 momenti di misurazione (alle 9:00, 13:00 e 17:00 a 1 settimana, 6 settimane e 3 mesi)1). La riduzione della pressione intraoculare a 1 settimana era simile in entrambi i gruppi, pari a 6,1 mmHg (24,8%)1).
Nello studio FUJI, è stato valutato il passaggio a OMDI 0,002% nei non-responder o low-responder al latanoprost. Poiché OMDI agisce attraverso i recettori EP2, diversi dai recettori FP, può mostrare un ulteriore effetto di riduzione della pressione intraoculare anche nei casi in cui il latanoprost non ha ottenuto una sufficiente riduzione 1). Tuttavia, l’uso concomitante di OMDI e un agonista del recettore FP non è controindicato, ma l’uso concomitante con tafluprost è controindicato 2).
Nello studio PEONY, l’incidenza di eventi avversi è stata del 40,0% nel gruppo OMDI e del 29,7% nel gruppo latanoprost 1).
| Eventi avversi | Gruppo OMDI | Gruppo latanoprost |
|---|---|---|
| Iperemia congiuntivale | 11,9% | 5,4% |
| Fotofobia | 5,4% | 0,5% |
| Occhio secco | 4,9% | 2,2% |
| Ispessimento corneale | 3,8% | 1,1% |
Non sono stati osservati eventi avversi oculari gravi in entrambi i gruppi1). Nel gruppo OMDI, 4 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi (1 uveite, 1 irite, 1 fotofobia, 1 sensazione di corpo estraneo)1).
Nello studio PEONY, gli eventi avversi correlati ai cambiamenti dell’aspetto (pigmentazione palpebrale, ispessimento delle ciglia, allungamento delle ciglia) sono stati riportati solo nel gruppo latanoprost1). Poiché OMDI è un agonista del recettore EP2 che non inibisce la differenziazione adipocitaria, si ritiene che non causi l’approfondimento del solco palpebrale superiore (DUES) problematico con gli agonisti del recettore FP1).
Anche nell’elenco degli effetti collaterali delle linee guida giapponesi per il glaucoma (5a edizione), gli agonisti del recettore EP2 sono descritti come «−» per la pigmentazione dell’iride/palpebra e «−» per l’ipertricosi delle ciglia2).
Nello studio PEONY, la variazione media dello spessore corneale centrale nel gruppo OMDI è stata di +3,4 µm e non è stato osservato edema corneale clinicamente significativo1). Un aumento superiore a 50 µm è stato osservato in 4 casi (7 occhi), ma senza edema corneale o cambiamenti della vista1).
Nello studio PEONY non sono stati riportati casi di edema maculare, ma la percentuale di occhi pseudofachici era bassa (10,0%) e il periodo di osservazione breve (3 mesi)1). Poiché nell’ampio studio di sicurezza giapponese (studio RENGE) l’edema maculare è stato osservato solo in occhi pseudofachici, in Giappone gli occhi con lente intraoculare (in caso di rottura capsulare posteriore) sono controindicati1)2).
Secondo le linee guida giapponesi per il trattamento del glaucoma (5a edizione), l’OMDI è controindicato in: ① afachia, ② occhio con lente intraoculare e rottura della capsula posteriore, ③ uso concomitante con tafluprost 2). Poiché sono stati segnalati edemi maculari in occhi pseudofachici, è necessario un attento follow-up nell’uso su occhi con lenti intraoculari 1). Inoltre, essendo stato riportato un ispessimento corneale, è necessaria cautela anche nei pazienti con ridotta funzione endoteliale corneale 1).
L’OMDI viene convertito dalle esterasi intraoculari nel metabolita attivo omidenepag. L’omidenepag si lega con elevata selettività al recettore EP2 (Ki = 3,6 nM, EC50 = 8,3 nM). Il recettore EP2 è un recettore accoppiato a proteine G espresso nel corpo ciliare e nel trabecolato; la sua stimolazione attiva l’adenilato ciclasi, aumentando il cAMP 1).
L’aumento del cAMP favorisce il deflusso dell’umore acqueo attraverso due vie:
Via uveosclerale: Il rilassamento del muscolo ciliare e il rimodellamento della matrice extracellulare aumentano il deflusso dell’umore acqueo attraverso la via uveosclerale 1)2)
Via trabecolare: Il rilassamento delle cellule trabecolari e delle cellule endoteliali del canale di Schlemm aumenta anche il deflusso dell’umore acqueo attraverso la via trabecolare 1)2)
Gli agonisti del recettore FP agiscono principalmente sulla via uveosclerale, mentre l’OMDI agisce su entrambe le vie 2). Inoltre, gli agonisti del recettore FP inibiscono l’adipogenesi, causando PAP (approfondimento del solco palpebrale superiore, atrofia del grasso palpebrale, ecc.), mentre la stimolazione del recettore EP2 da parte dell’OMDI non inibisce l’adipogenesi, quindi non si verifica PAP 1).
Lo studio PEONY (2024) ha confermato la non inferiorità dell’OMDI rispetto al latanoprost in una popolazione asiatica non giapponese (India, Taiwan, Corea, Singapore) 1). Negli Stati Uniti, gli studi di fase III SPECTRUM 3/4 stanno confrontando l’OMDI con il timololo 1).
L’OMDI presenta un chiaro vantaggio clinico rispetto agli agonisti del recettore FP: l’assenza di PAP 1). È particolarmente atteso come trattamento di prima linea nei pazienti preoccupati per gli effetti collaterali estetici o nei casi in cui il trattamento monolaterale causi asimmetria.
Sfide future:
- Wang TH, Aung T, George R, et al. Omidenepag isopropyl versus latanoprost in Asian patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: the phase 3 PEONY study. Clin Ophthalmol. 2024;18:2093-2106.
- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126:85-177.
