AYAME 시험 (3상, 일본)
오미데네파그 이소프로필 (EP2 수용체 작용제)
1. 오미데네팍 이소프로필이란?
섹션 제목: “1. 오미데네팍 이소프로필이란?”오미데네팍 이소프로필(OMDI, 상품명 아이베리스®)은 프로스타노이드 EP2 수용체 선택성 작용제로 분류되는 녹내장 치료제입니다2). 기존의 1차 선택제인 FP 수용체 작용제(라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 비마토프로스트)와 작용하는 수용체가 다릅니다.
OMDI는 EP2 수용체에 선택적으로 결합하여 세포 내 cAMP를 증가시킵니다. 이를 통해 섬유주 유출로와 포도막공막 유출로 모두에서 방수 유출을 촉진하여 안압을 낮춥니다1)2).
| 항목 | 내용 |
|---|---|
| 일반명 | 오미데네팍 이소프로필 |
| 수용체 | EP2 수용체 선택성 작용제 |
| 농도 및 용법 | 0.002%, 1일 1회 점안 |
2018년 일본에서 세계 최초로 승인되었으며, 2024년 미국 FDA에서도 승인되었습니다1). 일본 녹내장 진료 가이드라인(제5판)에서는 프로스타노이드 수용체 관련 약물 중 하나로 위치하며, “EP2 수용체 작용제도 1차 선택이 될 수 있다”고 기술되어 있습니다2).
Q
OMDI는 라타노프로스트와 어떻게 다른가요?
A
라타노프로스트는 FP 수용체에 작용하여 주로 포도막공막 유출로를 통해 방수 유출을 촉진하는 프로스타글란딘 관련 약물입니다. 반면, OMDI는 EP2 수용체에 작용하여 포도막공막 유출로뿐만 아니라 섬유주 유출로를 통한 유출도 촉진합니다2). 또한 OMDI는 FP 수용체 작용제에서 문제가 되는 프로스타글란딘 관련 안와주위증(PAP)——홍채 색소 침착, 눈꺼풀 색소 침착, 속눈썹 변화, 위눈꺼풀 고랑 심화(DUES)——가 발생하지 않는 큰 장점이 있습니다1)2). 안압 강하 효과는 라타노프로스트와 동등(비열등)합니다1).
3. 임상 시험 및 유효성 근거
섹션 제목: “3. 임상 시험 및 유효성 근거”OMDI의 유효성과 안전성은 여러 임상 시험에서 평가되었습니다1).
PEONY 시험 (3상, 아시아)
설계: 무작위 배정, 검사자 눈가림, 비열등성 시험. 아시아 4개국 370안, 3개월1).
결과: OMDI군의 평균 일중 안압 강하는 7.1 mmHg(28.8%)였습니다. 라타노프로스트군의 7.8 mmHg(31.3%)에 대해 비열등성이 확인되었습니다(군간 차이 0.6 mmHg, 95% CI: 0.0~1.2)1).
RENGE 시험(3상, 일본, 12개월)에서는 OMDI 0.002%의 장기 유효성과 안전성이 확인되었습니다. 황반 부종은 인공수정체안에서만 관찰되었고, 유수정체안에서는 관찰되지 않았습니다1).
FUJI 시험에서는 라타노프로스트 무반응자/저반응자에 대한 OMDI의 유효성이 검토되었습니다. 라타노프로스트로 효과가 불충분한 경우에도 OMDI로 전환하여 추가적인 안압 강하를 얻을 수 있었습니다1).
PEONY 시험에서는 모든 9개 측정 시점(1주, 6주, 3개월의 각 9시, 13시, 17시)에서 OMDI의 라타노프로스트에 대한 비열등성 기준(군간 차이의 95% CI 상한 ≤1.5 mmHg)이 충족되었습니다1). 1주 시점의 안압 강하는 두 군 모두 6.1 mmHg(24.8%)로 동등했습니다1).
Q
OMDI는 라타노프로스트 효과가 불충분한 환자에게도 효과가 있습니까?
A
FUJI 연구에서 라타노프로스트 무반응자 또는 저반응자에 대해 OMDI 0.002%로의 전환이 평가되었습니다. OMDI는 FP 수용체와 다른 EP2 수용체를 통해 작용하므로, 라타노프로스트로 충분한 안압 하강을 얻지 못한 경우에도 추가적인 안압 하강 효과를 나타낼 가능성이 있습니다1). 단, OMDI와 FP 수용체 작용제의 병용은 금기는 아니지만, 타플루프로스트와의 병용은 금기입니다2).
5. 부작용 및 안전성
섹션 제목: “5. 부작용 및 안전성”OMDI의 부작용
섹션 제목: “OMDI의 부작용”PEONY 연구에서 이상반응 발생률은 OMDI군 40.0%, 라타노프로스트군 29.7%였습니다1).
| 이상반응 | OMDI군 | 라타노프로스트군 |
|---|---|---|
| 결막 충혈 | 11.9% | 5.4% |
| 눈부심 | 5.4% | 0.5% |
| 안구건조증 | 4.9% | 2.2% |
| 각막 비후 | 3.8% | 1.1% |
두 군 모두에서 중대한 안구 이상반응은 관찰되지 않았습니다1). OMDI군에서 4명이 이상반응으로 인해 중단되었습니다(포도막염 1명, 홍채염 1명, 눈부심 1명, 이물감 1명)1).
PAP가 발생하지 않는 이점
섹션 제목: “PAP가 발생하지 않는 이점”PEONY 시험에서 외모 변화와 관련된 이상반응(눈꺼풀 색소침착, 속눈썹 비후, 속눈썹 신장)은 라타노프로스트군에서만 보고되었습니다1). OMDI는 EP2 수용체 작용제이며 지방 분화를 억제하지 않기 때문에 FP 수용체 작용제에서 문제가 되는 상안검구 심화(DUES)가 발생하지 않는 것으로 생각됩니다1).
일본 녹내장 진료 가이드라인(제5판)의 이상반응 목록에서도 EP2 수용체 작용제는 홍채·눈꺼풀 색소침착 ’−’, 속눈썹 다모증 ’−‘로 기재되어 있습니다2).
각막 비후
섹션 제목: “각막 비후”PEONY 시험에서 OMDI군의 평균 중심각막두께 변화는 +3.4 µm였으며, 임상적으로 유의한 각막 부종은 관찰되지 않았습니다1). 50 µm를 초과하는 증가는 4명(7안)에서 관찰되었으나 각막 부종이나 시력 변화를 동반하지 않았습니다1).
황반 부종
섹션 제목: “황반 부종”PEONY 시험에서는 황반 부종이 보고되지 않았으나, 위수정체안의 비율이 10.0%로 낮고 관찰 기간도 3개월로 짧았습니다1). 일본에서의 장기 안전성 시험(RENGE 시험)에서 황반 부종이 위수정체안에서만 관찰되었기 때문에, 일본에서는 안내렌즈 삽입안(후낭 파열 예)이 금기로 설정되어 있습니다1)2).
Q
OMDI의 금기 환자는?
A
일본 녹내장 진료 가이드라인(제5판)에 따르면, OMDI는 ① 무수정체안, ② 안내렌즈 삽입안에서 후낭 파열이 있는 경우, ③ 타플루프로스트와의 병용이 금기입니다2). 위수정체안에서 황반부종이 보고되었으므로, 안내렌즈 삽입안에 사용 시 주의 깊은 경과 관찰이 필요합니다1). 또한 각막 비후가 보고되었으므로, 각막내피 기능이 저하된 환자에서의 사용도 주의가 필요합니다1).
6. 작용 기전의 상세
섹션 제목: “6. 작용 기전의 상세”EP2 수용체를 통한 안압 하강
섹션 제목: “EP2 수용체를 통한 안압 하강”OMDI는 안내 에스테라제에 의해 활성 대사물인 오미데네파그로 전환됩니다. 오미데네파그는 EP2 수용체에 높은 선택성으로 결합합니다(Ki = 3.6 nM, EC50 = 8.3 nM). EP2 수용체는 섬모체 및 섬유주에 발현하는 G 단백질 결합 수용체이며, 자극 시 아데닐산 시클라제가 활성화되어 cAMP가 증가합니다1).
cAMP의 증가는 다음 두 경로를 통해 방수 유출을 촉진합니다:
포도막공막 유출로: 섬모체근의 이완과 세포외 기질의 재구성으로 포도막공막 유출로를 통한 방수 유출이 증가합니다1)2)
섬유주 유출로: 섬유주 세포와 슐렘관 내피 세포의 이완으로 섬유주 유출로를 통한 방수 유출도 증가합니다1)2)
FP 수용체 작용제와의 기전 차이
섹션 제목: “FP 수용체 작용제와의 기전 차이”FP 수용체 작용제는 주로 포도막공막 유출로에 작용하는 반면, OMDI는 두 유출로 모두에 작용합니다2). 또한 FP 수용체 작용제는 지방 분화를 억제하여 PAP(위눈꺼풀고랑 심화, 눈꺼풀 지방 위축 등)를 유발하지만, OMDI의 EP2 수용체 자극은 지방 분화를 억제하지 않으므로 PAP가 발생하지 않습니다1).
7. 최신 연구와 향후 전망
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망”PEONY 연구(2024년)에 의해 일본인 이외의 아시아인 집단(인도, 대만, 한국, 싱가포르)에서도 OMDI의 라타노프로스트에 대한 비열등성이 확인되었습니다1). 미국에서는 제III상 SPECTRUM 3/4 시험에서 티몰롤과의 비교가 진행 중입니다1).
OMDI는 FP 수용체 작용제에 비해 PAP 회피라는 명확한 임상적 이점을 가지고 있습니다1). 특히 미용적 부작용을 우려하는 환자나, 단안 치료로 좌우 차이가 문제가 되는 증례에서 일차 선택으로 기대됩니다.
향후 과제:
- 장기간(수년 단위) 사용 시 각막 내피 세포에 미치는 영향 검증1)
- 인공수정체안에서 황반 부종 위험의 상세 평가
- 다른 약물과의 병용 요법의 유효성 및 안전성 확립
- FP 수용체 작용제로부터의 전환 전략 최적화
8. 참고 문헌
섹션 제목: “8. 참고 문헌”
- Wang TH, Aung T, George R, et al. Omidenepag isopropyl versus latanoprost in Asian patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: the phase 3 PEONY study. Clin Ophthalmol. 2024;18:2093-2106.
- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126:85-177.
- Sakata R, Chang PY, Sung KR, Kim TW, Wang TH, Perera SA, et al. Prostaglandin-associated periorbitopathy syndrome (PAPS): Addressing an unmet clinical need. Semin Ophthalmol. 2022;37(4):447-454. PMID: 34793279.