L’omidenepag isopropyl (OMDI, nom commercial Eybelis®) est un médicament antiglaucomateux classé comme agoniste sélectif des récepteurs EP2 des prostanoides2). Il diffère des agonistes des récepteurs FP conventionnels (latanoprost, travoprost, tafluprost, bimatoprost) par le récepteur sur lequel il agit.
L’OMDI se lie sélectivement aux récepteurs EP2 et augmente l’AMPc intracellulaire. Cela favorise l’écoulement de l’humeur aqueuse à la fois par le trabéculum et par la voie uvéosclérale, réduisant ainsi la pression intraoculaire1)2).
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Dénomination commune | Omidenepag isopropyl |
| Récepteur | Agoniste sélectif des récepteurs EP2 |
| Concentration et posologie | 0,002 %, une fois par jour en collyre |
Approuvé pour la première fois au monde au Japon en 2018, puis par la FDA américaine en 20241). Dans les directives japonaises de traitement du glaucome (5e édition), il est classé comme un médicament lié aux récepteurs des prostanoides et il est indiqué que « les agonistes des récepteurs EP2 peuvent également être un traitement de première intention »2).
Le latanoprost est un médicament lié aux prostaglandines qui agit sur les récepteurs FP et favorise principalement l’écoulement de l’humeur aqueuse par la voie uvéosclérale. En revanche, l’OMDI agit sur les récepteurs EP2 et favorise l’écoulement non seulement par la voie uvéosclérale mais aussi par la voie trabéculaire2). De plus, un avantage majeur de l’OMDI est qu’il ne provoque pas les effets indésirables périoculaires liés aux prostaglandines (PAP) observés avec les agonistes des récepteurs FP, tels que la pigmentation de l’iris, la pigmentation palpébrale, les modifications des cils et l’approfondissement du sillon palpébral supérieur (DUES)1)2). L’effet hypotenseur oculaire est équivalent (non-inférieur) à celui du latanoprost1).
L’efficacité et la sécurité de l’OMDI ont été évaluées dans plusieurs essais cliniques1).
Essai AYAME (Phase III, Japon)
Conception : Essai randomisé, en masque pour l’évaluateur, de non-infériorité. Patients japonais atteints de glaucome primitif à angle ouvert ou d’hypertension oculaire.
Résultats : La baisse moyenne de la pression intraoculaire diurne à 4 semaines avec l’OMDI 0,002% (une fois par jour) était de 5,9 mmHg. La non-infériorité par rapport au latanoprost 0,005% (6,6 mmHg) a été démontrée1).
Essai PEONY (Phase III, Asie)
Conception : Essai randomisé, en masque pour l’évaluateur, de non-infériorité. 370 yeux dans 4 pays asiatiques, sur 3 mois1).
Résultats : La baisse moyenne de la pression intraoculaire diurne dans le groupe OMDI était de 7,1 mmHg (28,8%). La non-infériorité par rapport au groupe latanoprost (7,8 mmHg, 31,3%) a été confirmée (différence intergroupe 0,6 mmHg, IC 95% : 0,0 à 1,2)1).
Essai RENGE (Phase III, Japon, 12 mois) a confirmé l’efficacité et la sécurité à long terme de l’OMDI 0,002%. L’œdème maculaire n’a été observé que chez les yeux pseudophakes, et non chez les yeux phakes1).
Essai FUJI a examiné l’efficacité de l’OMDI chez les non-répondeurs/faibles répondeurs au latanoprost. Même chez les patients insuffisamment répondeurs au latanoprost, le passage à l’OMDI a permis une baisse supplémentaire de la pression intraoculaire1).
Dans l’essai PEONY, le critère de non-infériorité de l’OMDI par rapport au latanoprost (limite supérieure de l’IC 95% de la différence intergroupe ≤ 1,5 mmHg) a été satisfait à tous les 9 moments de mesure (à 9h, 13h et 17h à 1 semaine, 6 semaines et 3 mois)1). La baisse de la pression intraoculaire à 1 semaine était similaire dans les deux groupes, à 6,1 mmHg (24,8%)1).
Dans l’étude FUJI, le passage à OMDI 0,002% a été étudié chez les non-répondeurs ou les faibles répondeurs au latanoprost. Comme OMDI agit via les récepteurs EP2, différents des récepteurs FP, il peut montrer un effet hypotenseur oculaire supplémentaire même chez les patients où le latanoprost n’a pas suffisamment abaissé la pression intraoculaire 1). Cependant, bien que l’association d’OMDI et d’un agoniste des récepteurs FP ne soit pas contre-indiquée, l’association avec le tafluprost est contre-indiquée 2).
Dans l’étude PEONY, l’incidence des événements indésirables était de 40,0% dans le groupe OMDI et de 29,7% dans le groupe latanoprost 1).
| Événements indésirables | Groupe OMDI | Groupe latanoprost |
|---|---|---|
| Hyperémie conjonctivale | 11,9% | 5,4% |
| Photophobie | 5,4% | 0,5% |
| Sécheresse oculaire | 4,9% | 2,2% |
| Épaississement cornéen | 3,8 % | 1,1 % |
Aucun événement indésirable oculaire grave n’a été observé dans les deux groupes1). Dans le groupe OMDI, 4 patients ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables (1 cas d’uvéite, 1 cas d’iritis, 1 cas de photophobie, 1 cas de sensation de corps étranger)1).
Dans l’étude PEONY, les événements indésirables liés aux changements d’apparence (pigmentation palpébrale, épaississement des cils, allongement des cils) n’ont été rapportés que dans le groupe latanoprost1). L’OMDI étant un agoniste des récepteurs EP2 qui n’inhibe pas la différenciation adipocytaire, on pense qu’il n’entraîne pas l’approfondissement du sillon palpébral supérieur (DUES) problématique avec les agonistes des récepteurs FP1).
Dans la liste des effets secondaires des directives cliniques japonaises pour le glaucome (5e édition), les agonistes des récepteurs EP2 sont décrits comme « − » pour la pigmentation de l’iris et des paupières, et « − » pour l’hypertrichose ciliaire2).
Dans l’étude PEONY, le changement moyen de l’épaisseur cornéenne centrale dans le groupe OMDI était de +3,4 µm, et aucun œdème cornéen cliniquement significatif n’a été observé1). Une augmentation de plus de 50 µm a été observée dans 4 cas (7 yeux), mais sans œdème cornéen ni changement de l’acuité visuelle1).
Dans l’étude PEONY, aucun cas d’œdème maculaire n’a été rapporté, mais la proportion d’yeux pseudophaques était faible (10,0 %) et la période d’observation courte (3 mois)1). L’œdème maculaire n’ayant été observé que dans les yeux pseudophaques lors de l’étude de sécurité à long terme au Japon (étude RENGE), les yeux avec implant intraoculaire (en cas de rupture capsulaire postérieure) sont contre-indiqués au Japon1)2).
Selon les directives cliniques japonaises pour le glaucome (5e édition), l’OMDI est contre-indiqué dans les cas suivants : ① aphakie, ② œil avec implant intraoculaire et rupture capsulaire postérieure, ③ utilisation concomitante avec le tafluprost 2). En raison de rapports d’œdème maculaire chez les patients pseudophakes, une surveillance attentive est nécessaire lors de l’utilisation chez les patients porteurs d’implants intraoculaires 1). De plus, un épaississement cornéen ayant été rapporté, l’utilisation chez les patients présentant une fonction endothéliale cornéenne réduite nécessite également une attention particulière 1).
L’OMDI est converti par les estérases intraoculaires en métabolite actif, l’omidenepag. L’omidenepag se lie avec une haute sélectivité au récepteur EP2 (Ki = 3,6 nM, EC50 = 8,3 nM). Le récepteur EP2 est un récepteur couplé aux protéines G exprimé dans le corps ciliaire et le trabéculum ; sa stimulation active l’adénylate cyclase, augmentant l’AMPc 1).
L’augmentation de l’AMPc favorise l’écoulement de l’humeur aqueuse par deux voies :
Voie uvéosclérale : La relaxation du muscle ciliaire et le remodelage de la matrice extracellulaire augmentent l’écoulement de l’humeur aqueuse par la voie uvéosclérale 1)2)
Voie trabéculaire : La relaxation des cellules trabéculaires et des cellules endothéliales du canal de Schlemm augmente également l’écoulement de l’humeur aqueuse par la voie trabéculaire 1)2)
Les agonistes des récepteurs FP agissent principalement sur la voie uvéosclérale, tandis que l’OMDI agit sur les deux voies 2). De plus, les agonistes des récepteurs FP inhibent l’adipogenèse, provoquant une PAP (approfondissement du sillon palpébral supérieur, atrophie de la graisse palpébrale, etc.), alors que la stimulation du récepteur EP2 par l’OMDI n’inhibe pas l’adipogenèse, évitant ainsi la PAP 1).
L’essai PEONY (2024) a confirmé la non-infériorité de l’OMDI par rapport au latanoprost dans une population asiatique non japonaise (Inde, Taïwan, Corée, Singapour) 1). Aux États-Unis, les essais de phase III SPECTRUM 3/4 comparent l’OMDI au timolol 1).
L’OMDI présente un avantage clinique clair par rapport aux agonistes des récepteurs FP : l’absence de PAP 1). Il est particulièrement attendu comme traitement de première intention chez les patients préoccupés par les effets secondaires esthétiques ou dans les cas où un traitement unilatéral pose un problème d’asymétrie.
Défis futurs :
- Wang TH, Aung T, George R, et al. Omidenepag isopropyl versus latanoprost in Asian patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: the phase 3 PEONY study. Clin Ophthalmol. 2024;18:2093-2106.
- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126:85-177.
