ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเลือดในจักษุวิทยา

ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเลือดเป็นยาชีววัตถุที่เตรียมจากเลือดของผู้ป่วยเองหรือเลือดของผู้บริจาค อุดมไปด้วยปัจจัยการเจริญเติบโต ไซโตไคน์ ไฟโบรเนกติน และอื่นๆ ชนิดต่างๆ ได้แก่ ยาหยอดตาซีรัมตนเอง (autologous serum eye drops), พลาสมาเกล็ดเลือดเข้มข้น (PRP), พลาสมาที่มีปัจจัยการเจริญเติบโต (PRGF), และซีรัมจากสายสะดือ (UCS) ใช้เป็นหลักในโรคผิวตาต่างๆ เช่น โรคตาแห้งรุนแรง, แผลถลอกที่กระจกตาที่หายช้า, กระจกตาอักเสบจากเส้นประสาทเสื่อม, และแผลที่กระจกตา โดยช่วยส่งเสริมการสร้างเยื่อบุผิวใหม่และลดการอักเสบ

1. ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเลือดในจักษุวิทยาคืออะไร?

ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเลือดเป็นชื่อรวมของยาชีววัตถุที่ได้จากการปั่นแยกและกระตุ้นเลือดมนุษย์ ในแกรนูลอัลฟาของเกล็ดเลือดประกอบด้วยปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด (PDGF), ปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF), ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ (FGF), ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนสภาพ (TGF), ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท (NGF), ปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน (IGF) และอื่นๆ โมเลกุลเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้อเยื่อ ส่งผลให้ลดการอักเสบและส่งเสริมการสมานแผล

การใช้ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเลือดในจักษุวิทยาได้พัฒนาในบริเวณผิวตา มีรายงานชุดผู้ป่วยที่ใช้ปั๊มชลประทานตาแบบพกพาเพื่อให้ซีรัมหรือพลาสมาแก่ผิวตา ตั้งแต่นั้นมา หลังจากมีการนำซีรัมตนเองมาใช้ ก็พบว่าเกล็ดเลือดเป็นปัจจัยหลักในการสร้างเนื้อเยื่อใหม่ ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาผลิตภัณฑ์พลาสมาเกล็ดเลือดเข้มข้น (PRP)

ยาหยอดตาที่ได้จากเลือดถูกจัดให้เป็นการรักษาใหม่ที่เลียนแบบการทำงานของน้ำตาตามธรรมชาติและเพิ่มความเข้มข้นของปัจจัยการเจริญเติบโตและสื่อกลางที่ออกฤทธิ์ ³⁾ ซีรัมตนเอง ซีรัมจากสายสะดือ และพลาสมาเกล็ดเลือดเข้มข้น (PRP) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีผลดีต่อแผลถลอกที่กระจกตาที่หายช้าเช่นกัน ⁴⁾

2. ข้อบ่งชี้หลักและผลการตรวจทางคลินิก

โรคที่บ่งชี้

ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเลือดใช้ในโรคตาต่อไปนี้ โรคตาแห้งระดับปานกลางถึงรุนแรงเป็นข้อบ่งชี้ที่พบบ่อยที่สุด และยังใช้ในกรณีรุนแรงที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการโจเกรนและโรค graft-versus-host (GVHD) ³⁾ แผลถลอกที่กระจกตาที่หายช้า (PED) เป็นหนึ่งในข้อบ่งชี้หลักเนื่องจากการให้ EGF ความเข้มข้นสูงช่วยในการสร้างและคงสภาพของเยื่อบุผิว กระจกตาอักเสบจากเส้นประสาทเสื่อม (NK), แผลที่กระจกตา/เดสเซเมโตซีล, และความผิดปกติของผิวตาหลังการผ่าตัดแก้ไขสายตาก็เป็นเป้าหมายของการรักษา

ใน GVHD เรื้อรัง ผู้ป่วยปลูกถ่ายไขกระดูก 50-70% เกิดภาวะนี้ และภาวะแทรกซ้อนทางตาที่พบบ่อยที่สุดคือ keratoconjunctivitis sicca (KCS) ¹⁾ เยื่อ PRGF และซีรัมตนเองใช้สำหรับการกร่อนกระจกตาที่หายช้าและกระจกตาบางที่เกี่ยวข้องกับ KCS รุนแรง ¹⁾

ผลการตรวจทางคลินิก

ผลการตรวจทั่วไปในผู้ป่วยที่บ่งชี้ ได้แก่ การย้อมฟลูออเรสซีนที่กระจกตาให้ผลบวก, เวลาการแตกตัวของฟิล์มน้ำตา (TBUT) สั้นลง, ค่าการทดสอบ Schirmer ต่ำ, เยื่อบุตาอักเสบ, และแผลถลอกที่กระจกตาที่หายช้า ในกรณีรุนแรงพบแผลที่กระจกตา กระจกตาบาง และความเสี่ยงต่อการทะลุเพิ่มขึ้น

Q เมื่อใดที่จำเป็นต้องใช้ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเลือด?

ใช้ในโรคของผิวตาที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาแบบเดิมอย่างเพียงพอ เช่น โรคตาแห้งระดับปานกลางถึงรุนแรงที่ดื้อต่อการรักษามาตรฐานด้วยน้ำตาเทียมและยาหยอดไซโคลสปอริน แผลที่เยื่อบุกระจกตาที่ไม่หายด้วยการรักษาทั่วไป โรคกระจกตาอักเสบจากเส้นประสาทเสื่อม และแผลที่กระจกตา

3. เหตุผลทางชีวภาพของผลิตภัณฑ์

ซีรั่มตนเองมีองค์ประกอบที่ซับซ้อนคล้ายกับน้ำตาธรรมชาติ น้ำตาประกอบด้วยปัจจัยการเจริญเติบโต เช่น EGF, NGF, TGF-α, ปัจจัยการเจริญเติบโตของเคราติโนไซต์, IGF-1 รวมถึงวิตามิน A และ E, ไฟโบรเนกติน และโปรตีนมากกว่า 1500 ชนิด ³⁾ ซีรั่มก็มีส่วนประกอบเหล่านี้เช่นกัน ซึ่งยับยั้งการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการแยกตัวของเซลล์เยื่อบุผิว ³⁾

ผลการรักษาของพลาสมาเกล็ดเลือดเข้มข้น (PRP) ขึ้นอยู่กับการปลดปล่อย PDGF และ TGF-β จากแกรนูลอัลฟาของเกล็ดเลือด สิ่งเหล่านี้กระตุ้นการแบ่งเซลล์ของไฟโบรบลาสต์และการสังเคราะห์คอลลาเจน ส่งเสริมการสร้างเยื่อบุผิว PRGF คือพลาสมาเกล็ดเลือดเข้มข้นที่ไม่มีเม็ดเลือดขาว ซึ่งแตกต่างจากผลิตภัณฑ์อื่นตรงที่ลดปฏิกิริยาการอักเสบ

PRGF มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ ต้านการเกิดพังผืด ยับยั้งแบคทีเรีย และต้านอะพอพโทซิส ²⁾ PRGF ยับยั้งการแยกตัวของไฟโบรบลาสต์ในสโตรมากระจกตาเป็นไมโอไฟโบรบลาสต์ ลดการเกิดแผลเป็นหลังการสมานแผลอย่างมีนัยสำคัญ ²⁾ การศึกษาในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองแสดงผลลัพธ์ที่เหนือกว่าเมื่อเทียบกับซีรั่มตนเองในการปิดแผลที่กระจกตาและการเพิ่มจำนวนและการเคลื่อนที่ของเซลล์เยื่อบุผิวกระจกตา ²⁾

4. การจำแนกประเภทผลิตภัณฑ์และวิธีการเตรียม

ซีรั่มตนเองและซีรั่มจากผู้อื่น

ยาหยอดตาซีรั่มตนเองเตรียมจากซีรั่มที่ได้จากการปั่นแยกเลือดทั้งหมดของผู้ป่วยเอง ใช้ที่ความเข้มข้นเจือจาง 20-100% ซีรั่มจากผู้อื่นได้มาจากเลือดของผู้บริจาคที่มีสุขภาพดี เป็นทางเลือกสำหรับผู้ป่วยที่เจาะเลือดเองได้ยาก ³⁾

พลาสมาเกล็ดเลือดเข้มข้น (PRP)

เติมสารกันเลือดแข็ง (โซเดียมซิเตรต) ลงในเลือดทั้งหมดและปั่นแยกเพื่อสกัดส่วนพลาสมาที่มีเกล็ดเลือดเข้มข้น มีรายงานว่าผู้ป่วย 87.5% มีคะแนน OSDI ดีขึ้น และ 76.1% มีการย้อมสีกระจกตาลดลง ³⁾

พลาสมาเข้มข้นด้วยปัจจัยการเจริญเติบโต (PRGF)

เป็นชนิดย่อยของ PRP ที่กำจัดเม็ดเลือดขาวออกแล้ว การกระตุ้นด้วยแคลเซียมคลอไรด์จะเร่งปฏิกิริยาวิถีการแข็งตัวของเลือด ทำให้ปลดปล่อยปัจจัยการเจริญเติบโตและสร้างโครงข่ายไฟบริน ²⁾ ใช้ในรูปแบบยาหยอด ลิ่มเลือด และแผ่นฟิล์ม

ผลิตภัณฑ์	ประเด็นสำคัญของวิธีการเตรียม	ลักษณะสำคัญ
ซีรั่มตนเอง	ปั่นแยก → เก็บซีรั่ม	ส่วนประกอบคล้ายน้ำตา
PRP	สารกันเลือดแข็ง + ปั่นแยก	เกล็ดเลือดความเข้มข้นสูง
PRGF	PRP + กระตุ้นด้วยแคลเซียม	ไม่มีเม็ดเลือดขาว
UCS	เตรียมจากเลือดสายสะดือ	ปัจจัยการเจริญเติบโตความเข้มข้นสูง
FAB	เจาะปลายนิ้ว	ง่ายและต้นทุนต่ำ

ซีรั่มจากสายสะดือ (UCS) มี EGF, TGF-β, NGF และสาร P ในความเข้มข้นสูงกว่าซีรั่มจากตนเอง ³⁾ คงตัวได้นานถึง 1 เดือนที่ 4°C และ 3 เดือนที่ -20°C ³⁾ สามารถเก็บซีรั่มปริมาณมากจากหลอดเลือดดำสะดือได้ครั้งเดียว ไม่ต้องเจาะเลือดซ้ำ ³⁾

ในการเตรียมเยื่อ PRGF เลือดของผู้ป่วยจะถูกปั่นแยกเพื่อแยกส่วนพลาสมา จากนั้นกระตุ้นด้วยแคลเซียมคลอไรด์และทรอมบิน ²⁾ การบ่มที่อุณหภูมิสูงจะเปลี่ยนไฟบริโนเจนที่ละลายน้ำได้เป็นเยื่อไฟบรินที่ไม่ละลายน้ำ ²⁾ เยื่อนี้ที่มีปัจจัยการเจริญเติบโต เช่น EGF, PDGF-AB, TGF-β1, VEGF, IGF-I และ FGF จะถูกเย็บติดบริเวณที่เนื้อเยื่อบกพร่อง ²⁾

Q ความแตกต่างระหว่าง PRP และ PRGF คืออะไร?

PRP หมายถึงพลาสมาที่มีเกล็ดเลือดเข้มข้นโดยทั่วไป และอาจมีเม็ดเลือดขาว PRGF เป็นชนิดย่อยของ PRP ที่กำจัดเม็ดเลือดขาวออกและกระตุ้นด้วยแคลเซียมคลอไรด์ เนื่องจากไม่มีเม็ดเลือดขาว จึงทำให้เกิดการอักเสบน้อยกว่า อุดมไปด้วยปัจจัยการเจริญเติบโต และมีความเข้มข้นของโมเลกุลต้านการอักเสบสูง สามารถใช้ในรูปแบบยาที่หลากหลาย เช่น ยาหยอดตา ลิ่มเลือด และเยื่อไฟบริน

5. การประยุกต์ใช้ทางคลินิกและผลการรักษา

กลุ่มอาการตาแห้ง

การทบทวน Cochrane เกี่ยวกับยาหยอดตาซีรั่มจากตนเองแสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการปรับปรุงอาการในระยะสั้นเมื่อเทียบกับสารทดแทนน้ำตา ³⁾ การวิเคราะห์อภิมานจากการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม 7 รายงานประสิทธิภาพที่สูงกว่าในด้านอาการและการตรวจพบทางวัตถุวิสัยหลายประการ ³⁾ คณะทำงาน EULAR แนะนำให้ใช้ยาหยอดตาซีรั่มจากตนเองในกรณีที่ควบคุมไม่เพียงพอด้วยน้ำตาเทียมหรือไซโคลสปอริน ³⁾

ในชุดกรณีผู้ป่วย 368 รายที่ใช้ยาหยอดตา PRP พบว่า 87.5% มีคะแนน OSDI ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และ 76.1% มีการย้อมสีกระจกตาลดลงหลังจากใช้ 6 ครั้งต่อวันเป็นเวลา 6 สัปดาห์ ³⁾ ในผู้ป่วยกลุ่มอาการโจเกรน 15 รายที่ได้รับการฉีด PRP เข้าต่อมน้ำตา พบว่าการย้อมสีกระจกตาลดลง ค่า Schirmer เพิ่มขึ้น และ TBUT ดีขึ้นในผู้ป่วยทุกรายหลังจาก 90 วัน ³⁾

ซีรั่มจากตนเองเทียบกับ PRP

ในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมในผู้ป่วย 96 ราย ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างสองกลุ่มในด้าน OSDI, TBUT, การย้อมสีกระจกตา และค่า Schirmer หลังจาก 4 สัปดาห์ของการรักษา ³⁾ PRP มีเวลาเตรียมที่สั้นกว่าและเป็นทางเลือกที่มีประโยชน์สำหรับกลุ่มอาการโจเกรน ³⁾

ผลของ PRGF

ในการศึกษาย้อนหลังแบบหลายศูนย์ในผู้ป่วย DED 61 ราย ความผิดปกติของเยื่อบุกระจกตาและอาการ主观ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังจากใช้ยาหยอดตา PRGF เป็นเวลา 3 เดือน และการย้อมสีกระจกตาดีขึ้นใน 74.3% ³⁾ การปรับปรุงสัณฐานวิทยาของข่ายประสาทกระจกตาก็พบได้ในกลุ่มที่รักษาด้วย PRGF ³⁾

ในการวิเคราะห์อภิมานเครือข่าย สารละลายเกล็ดเลือดหรือ PRP ปรับปรุง OSDI และการย้อมสีกระจกตาได้ดีกว่าซีรั่มจากตนเอง แต่ความแน่นอนของหลักฐานถูกประเมินว่า “ต่ำ” ³⁾

โรคกระจกตา

มีการใช้ยาหยอดตาซีรั่มในผู้ป่วย 40 รายที่มีข้อบกพร่องของเยื่อบุกระจกตาที่ไม่หายหลังการปลูกถ่ายเยื่อหุ้มน้ำคร่ำ และรายงานว่าช่วยส่งเสริมการหายและฟื้นฟูการมองเห็นได้ดีกว่าน้ำตาเทียม ³⁾ PRGF เป็นทางเลือกที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสำหรับโรคกระจกตาอักเสบจากเส้นประสาทเสื่อมระยะที่ 2-3 โดยมีอัตราการหายสูงในระยะสั้น ในแผลที่กระจกตา ใช้เยื่อ PRGF เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับเยื่อหุ้มน้ำคร่ำ

การใช้เยื่อ PRGF สำหรับ dellen กระจกตา (ในเด็ก) พบว่าเยื่อถูกดูดซึมภายใน 3 สัปดาห์หลังผ่าตัด และ dellen หายไปหลังจาก 1 เดือน ²⁾ ในภาวะตาแห้งรุนแรงที่เกี่ยวข้องกับ cGVHD มีรายงานการปลูกถ่ายกระจกตาทั้งชั้นหรือการใช้เยื่อ PRGF แต่ก็มีกรณีดื้อต่อการรักษาที่มีภาวะกระจกตาเสื่อมแบบหินปูนรุนแรงร่วมด้วย ¹⁾

โรคจอประสาทตา

พลาสมาเกล็ดเลือดเข้มข้นชนิดอัตโนมัติ (A-PRP) ถูกใช้ตั้งแต่ปี 1995 ในการรักษาโดยการผ่าตัดรูจอประสาทตาชนิดไม่ทราบสาเหตุ ในรูจอประสาทตาที่มีขนาดใหญ่มาก เชื่อว่าช่วยเพิ่มการเจริญของเซลล์เกลียและทำให้รูปิดได้แน่นอน ผลเบื้องต้นของการฉีด A-PRP ใต้เยื่อหุ้ม Tenon ในโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดรงควัตถุพบว่าการทำงานของการมองเห็นและค่าคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบบหลายจุดดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

Q ผลิตภัณฑ์จากเลือดควรเก็บรักษาอย่างไร?

ยาหยอดตา PRGF สามารถเก็บแช่แข็งได้นานถึง 12 เดือนโดยไม่ลดปัจจัยการเจริญเติบโตและโปรตีนหลัก ฤทธิ์ทางชีวภาพคงอยู่ 3-7 วันที่อุณหภูมิ 4°C หรืออุณหภูมิห้อง ซีรั่มจากสายสะดือคงตัวนานถึง 1 เดือนที่ 4°C และ 3 เดือนที่ -20°C ยาหยอดตา PRGF แบบแห้งเยือกแข็งคงคุณสมบัติอย่างน้อย 3 เดือนที่อุณหภูมิห้องหรือ 4°C

6. กลไกการออกฤทธิ์โดยละเอียด

ผลการรักษาของผลิตภัณฑ์จากเลือดขึ้นอยู่กับกลไกหลายชั้น ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ปล่อยจากแกรนูลอัลฟาของเกล็ดเลือด เช่น PDGF, EGF, FGF, TGF-β, NGF และ IGF จับกับตัวรับบนผิวเซลล์ กระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวน การย้ายที่ และการแยกตัวของเซลล์

ไฟบรินเชื่อมช่องว่างระหว่างเนื้อเยื่อและทำหน้าที่เป็นโครงร่างสำหรับการเพิ่มจำนวนและการย้ายที่ของเซลล์ ²⁾ เยื่อ PRGF ใช้ประโยชน์จากผลการเชื่อมไฟบรินนี้ในการรักษาแผลที่กระจกตาลึกและเป็นกาวชีวภาพในการปลูกถ่ายกระจกตาแบบชั้นในการศึกษาก่อนทางคลินิก ²⁾

กลไกเฉพาะของ PRGF คือเนื่องจากไม่มีเม็ดเลือดขาว การปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจึงถูกยับยั้ง ซึ่งป้องกันการเปลี่ยนสภาพของไฟโบรบลาสต์สโตรมาของกระจกตาเป็นไมโอไฟโบรบลาสต์ ยับยั้งการเกิดแผลเป็นและความขุ่นได้อย่างมีนัยสำคัญ ²⁾ นอกจากนี้ ฤทธิ์ยับยั้งแบคทีเรียของ PRGF ยังให้การป้องกันแบคทีเรียแกรมบวก

PRGF ได้รับการพิสูจน์ในหลอดทดลองว่าลดความเป็นพิษต่อเซลล์ในเซลล์เยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตา (RPE) ภายใต้ภาวะเครียดออกซิเดชัน รักษากิจกรรมไมโตคอนเดรียและความอยู่รอดของเซลล์

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

รายงาน TFOS DEWS III จัดให้ยาหยอดตาที่ได้จากเลือดเป็นแนวทางใหม่ในการรักษาโรคตาแห้ง โดยมีหลักฐานประสิทธิภาพจากการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) และการวิเคราะห์อภิมานสรุปไว้ ³⁾ ทั้งซีรั่มตนเองและซีรั่มจากผู้อื่นแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงอาการและอาการแสดงเชิงวัตถุ แต่การกำหนดมาตรฐานของวิธีการเตรียมและการขยายการใช้งานยังคงเป็นความท้าทาย ³⁾

เลือดตนเองจากการเจาะปลายนิ้ว (FAB) เป็นวิธีการที่สร้างสรรค์และได้รับความสนใจ ³⁾ ในการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมแบบหลายศูนย์ การใช้ FAB วันละ 4 ครั้งร่วมกับการรักษาแบบเดิมช่วยปรับปรุงคะแนน OSDI อย่างมีนัยสำคัญ ³⁾ ชุดกรณีศึกษาไปข้างหน้าในผู้ป่วย 16 รายยังรายงานการปรับปรุงการย้อมสีกระจกตา TBUT การมองเห็น และความสบายตา ³⁾ วิธีนี้เป็นมิตรกับผู้ป่วยและมีต้นทุนต่ำ แต่ประสิทธิภาพลดลงหลังจากหยุดการรักษา 4 สัปดาห์ ซึ่งเป็นความท้าทาย ³⁾

ในด้านการผ่าตัดแก้ไขสายตา PRGF แสดงให้เห็นว่าช่วยกระตุ้นการสร้างเส้นประสาทใหม่หลังการทำ LASIK ซึ่งช่วยลดการเกิดตาแห้ง และกระตุ้นการสมานแผลที่กระจกตาหลังการทำ PRK ซึ่งช่วยลดการเกิดฝ้า ในอนาคต จำเป็นต้องมีการกำหนดมาตรฐานของโปรโตคอลการเตรียมในระดับสากล การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมขนาดใหญ่ที่มีการติดตามผลระยะยาว และการสร้างระบบการจำแนกประเภทสำหรับผลิตภัณฑ์เกล็ดเลือด

Q วิธีการเลือดตนเองจากการเจาะปลายนิ้ว (FAB) คืออะไร?

เป็นวิธีการเจาะปลายนิ้วเพื่อเก็บเลือดตนเองปริมาณเล็กน้อยแล้วหยดลงบนผิวตาโดยตรง ข้อดีคือไม่ต้องเตรียมการที่ซับซ้อน เช่น การเจาะเลือดหรือการปั่นแยก และผู้ป่วยสามารถทำได้ง่ายด้วยตนเอง การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมแบบหลายศูนย์ยืนยันผลเพิ่มเติมเมื่อใช้ร่วมกับการรักษาแบบเดิม แต่ประสิทธิภาพลดลงหลังจากหยุดใช้ จึงจำเป็นต้องใช้อย่างต่อเนื่อง

8. เอกสารอ้างอิง

Solaz Ruiz MG, Azorín Pérez L, Cauto Picazo C, et al. Acute calcareous corneal degeneration in a patient with chronic graft-versus-host disease. Rom J Ophthalmol. 2024;68(1):53-56.
Rahhal-Ortuño M, Fernández-Santodomingo AS, Martínez-Rubio C, et al. Use of plasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) fibrin membrane to cover corneal dellen. Rom J Ophthalmol. 2021;65(3):293-295.
Tear Film & Ocular Surface Society. TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025;279.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: AAO.