Лейкоз — это злокачественное новообразование, обусловленное клональной пролиферацией лейкоцитов или вышестоящих гемопоэтических стволовых клеток, вызывающее поражения вследствие инфильтрации клеток по всему организму. Интраокулярная инфильтрация включает патологические состояния, вызванные прямой инфильтрацией лейкозными клетками, и косвенные патологии, обусловленные изменениями крови, такими как анемия, гипоксия, тромботическая тромбоцитопения, повышенная вязкость крови и иммуносупрессия.
Лейкоз клинически подразделяется на нелимфоцитарный и лимфоцитарный, каждый из которых делится на острый и хронический. Глазные проявления чаще наблюдаются при остром течении. Лейкозная ретинопатия встречается примерно у 70% всех пациентов с лейкозом, возникает как при остром, так и при хроническом лейкозе, но особенно часто при рецидиве острого лейкоза. Данные глазного дна являются диагностическим показателем, отражающим активность лейкоза; при подозрении на органный рецидив прогнозируется рецидив в костном мозге в течение нескольких недель или месяцев, поэтому требуется повторное гематологическое обследование3).
Внутриглазная инфильтрация классифицируется на следующие пять патологических состояний.
| Категория | Типичные проявления | Особенности |
|---|---|---|
| Лейкемическая ретинопатия | Пятна Рота, кровоизлияния, расширение вен | Наиболее часто, около 70% всех пациентов |
| Инфильтрация переднего отрезка | Псевдогипопион, извитые сосуды по типу штопора | Синдром маски увеита |
| Инфильтрация зрительного нерва | Отек диска зрительного нерва, снижение зрения | Часто встречается при детском ОЛЛ, требует неотложной помощи |
| Орбитальная инфильтрация | Экзофтальм, нарушение подвижности | Сопровождается болью в глазу |
| Связанный с РТПХ | Сухость глаз, поражение роговицы | Требуется долгосрочное наблюдение после трансплантации |
Внутриглазная инфильтрация, связанная с Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ATL), рассматривается как глазное осложнение, ассоциированное с HTLV-1, и упоминается в клинических рекомендациях по увеиту7).
Да. Имеется несколько сообщений о случаях, когда изменения глазного дна (кровоизлияния в сетчатку, пятна Рота) были первым признаком лейкоза 3). При двусторонних кровоизлияниях в сетчатку неясной этиологии или псевдогипопионе необходима консультация гематолога. Сотрудничество офтальмолога и гематолога предотвращает задержку диагностики.
Многие пациенты на начальной стадии часто протекают бессимптомно. Симптомы появляются в следующих ситуациях.
Первичное поражение (прямая инфильтрация)
Изменения, вызванные прямой инфильтрацией сетчатки и стекловидного тела лейкемическими клетками.
Включает очаги инфильтрации сетчатки, инфильтрацию стекловидного тела и инфильтрацию зрительного нерва. Может возникать даже при относительно легких нарушениях крови.
В переднем отрезке глаза наблюдаются псевдогипопион, сосуды в виде штопора, инфильтрация лимба, вторичная глаукома.
Вторичные изменения (изменения крови)
Изменения, обусловленные нарушениями крови, такими как анемия, тромбоцитопения, гипервязкость.
Основными факторами риска являются тяжелая анемия с уровнем Hb ниже 4,6 г/дл, тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов ниже 8000/мкл3)4), и гиперлейкоцитоз с уровнем лейкоцитов выше 200 000/мкл1).
Возникают пятна Рота, множественные кровоизлияния, расширение вен и ватообразные пятна.
Инфильтрация лейкемическими клетками вокруг ретинальных сосудов приводит к сосудистой окклюзии, что проявляется следующими признаками.
| Признак | Характеристика |
|---|---|
| Расширение и извитость вен (изменения по типу колбасы) | Наиболее часто. Сопровождается неравномерностью калибра |
| Пятна Рота | Ретинальное кровоизлияние с белым центром. Характерный признак |
| Ретинальные геморрагии (многослойные) | Пламевидные до куполообразных |
| Ватообразные пятна | Окклюзия капилляров. Указывает на плохой прогноз |
| Белые оболочки сосудов | Инфильтрация сосудистой стенки |
| Возвышающиеся поражения | Вследствие инфильтрации лейкозными клетками |
| Новообразованные сосуды | Появляются при выраженной ишемии |
При сверхвысоком лейкоцитозе (WBC ≥200 000/мкл) может наблюдаться ишемия периферических отделов сетчатки и образование новообразованных сосудов1). Также описаны случаи, напоминающие картину ЦВС2).
Инфильтрация зрительного нерва встречается при остром лейкозе до 18%, при хроническом лейкозе до 16% 6). В обзоре 92 случаев наиболее часто она наблюдалась при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), затем при ХЛЛ, ОМЛ и ХМЛ 6). Прямая клеточная инфильтрация зрительного нерва особенно часто встречается при детском остром лейкозе (ОЛЛ).
Зрительный нерв защищен гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) и гематоретинальным барьером (ГРБ), являясь «убежищем» (sanctuary site), поэтому даже при эффективной системной химиотерапии поражение зрительного нерва может сохраняться или прогрессировать. Даже у пациентов, получавших профилактическую интратекальную химиотерапию, сохраняется риск рецидива и лейкозного поражения зрительного нерва (LON).
В механизме отека диска зрительного нерва участвуют три фактора: (1) застойный диск вследствие повышения внутричерепного давления, (2) нарушение кровообращения из-за прямой инфильтрации лейкозными клетками, (3) ишемические изменения вследствие повышения вязкости крови. При инфильтрации кпереди от решетчатой пластинки острота зрения может оставаться нормальной или незначительно снижаться, тогда как при инфильтрации кзади от решетчатой пластинки наблюдается выраженное снижение остроты зрения 7).
При инфильтрации глазницы и ретробульбарном кровоизлиянии возникают отек век, птоз, экзофтальм, нарушение подвижности глазного яблока и боль в глазу. Редко инфильтрируется также слезная железа.
При кровоизлиянии или отеке в области желтого пятна центральное зрение резко снижается. Если преобладают периферические изменения, субъективные симптомы могут быть слабо выражены. При сочетании с отеком диска зрительного нерва может наблюдаться потемнение центральной части поля зрения (центральная скотома). При псевдогипопионе или экзофтальме могут возникать боль в глазу и светобоязнь.
Развитие внутриглазной инфильтрации при лейкозе связано с комплексным участием гематологических нарушений. Частота и характер глазных осложнений различаются в зависимости от типа лейкоза.
| Подтип лейкоза | Частота инфильтрации зрительного нерва | Характеристика глазных осложнений |
|---|---|---|
| Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) | Наиболее частый6) | Чаще у детей, характерна инфильтрация зрительного нерва, проблема рецидива в ЦНС |
| Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) | Второй по частоте6) | Медленно прогрессирующий. Внутриглазная инфильтрация редка |
| Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) | 3-е место6) | Может вызывать гранулоцитарную саркому (хлорому) орбиты |
| Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) | 4-е место6) | Имеются сообщения о ретинопатии при лейкостазе2) |
Основные факторы риска:
Глазные проявления служат показателем для начала системного лечения заболевания и прогноза. Диагностическая роль офтальмолога важна: при подозрении на рецидив органа ожидается рецидив в костном мозге в течение нескольких недель или месяцев, поэтому требуется повторное гематологическое обследование.
При подозрении на инфильтрацию зрительного нерва (LON) требуется тщательное и срочное офтальмологическое и онкологическое обследование.
При обнаружении двусторонних множественных ретинальных кровоизлияний или пятен Рота необходима консультация гематолога. Первым шагом является общий анализ крови (CBC) и исследование мазка периферической крови 3). При наличии псевдогипопиона также следует заподозрить инфильтрацию переднего сегмента глаза при лейкозе и провести системную оценку. Сотрудничество офтальмолога и гематолога предотвращает задержку диагностики.
Лечение выбирается в зависимости от типа и тяжести лейкоза, а также степени выраженности глазных симптомов. Основой является системная химиотерапия, и в большинстве случаев офтальмоскопические находки улучшаются по мере ответа на системное лечение. Системная химиотерапия может плохо проникать в локальные очаги в глазу, поэтому иногда применяется лучевая терапия.
Системная химиотерапия
ХМЛ: Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) являются терапией первой линии. Сообщается об улучшении ретинопатии при применении дазатиниба2).
ОМЛ: Стандартом является терапия даунорубицином и цитарабином (схема DA).
ОЛЛ: Индукционная ремиссия. Для профилактики рецидива в ЦНС проводится интратекальная химиотерапия.
ХЭЛ: Иматиниб считается эффективным3).
Вспомогательное снижение: Гидроксимочевина для быстрого снижения количества лейкоцитов1)3).
Местное лечение глаза
Лучевая терапия (ретинопатия, передний отдел глаза): При инфильтрации радужки, лейкемической ретинопатии и вторичной глаукоме ремиссия достигается при дозе 2,5 Гр в течение 5 дней.
Лучевая терапия (инфильтрация зрительного нерва): При снижении зрения применяют 7–20 Гр. Орбитальное облучение 2000 сГр (1–2 недели) в сочетании с интратекальной химиотерапией является основой лечения инфильтрации зрительного нерва.
Фотокоагуляция: проводится при выраженной ишемии сетчатки.
Витреоэктомия (PPV): поэтапно выполняется при массивном нерассасывающемся кровоизлиянии4).
Имплантат дексаметазона: эффективен при кистозном макулярном отеке (КМО)4).
Лейкаферез (удаление лейкоцитов): при остром снижении зрения, вызванном уровнем лейкоцитов 200 000/мкл и выше, проводится селективное удаление лейкоцитов с помощью экстракорпорального кровообращения. Рекомендация ASFA (Американского общества афереза) уровня 2B1). Ожидается быстрое восстановление зрения, но метод не является радикальным и рассматривается как мост к химиотерапии.
| Тип лейкемии | Препарат первой линии | Ожидаемое улучшение зрения |
|---|---|---|
| ХМЛ | ТКИ (например, дазатиниб) | Несколько недель–месяцев |
| ОМЛ | Терапия DA (даунорубицин + цитарабин) | Улучшение после ремиссии |
| ОЛЛ | Индукционная терапия ремиссии + интратекальная химиотерапия | Осторожно: рецидив в ЦНС |
| CEL | Иматиниб | Имеются эффективные случаи |
Это метод лечения, при котором кровь пропускается через экстракорпоральный контур для селективного удаления лейкоцитов. Он используется в качестве моста до начала действия химиотерапии при неотложных нарушениях зрения, вызванных гиперлейкоцитозом (WBC >200 000/мкл)1). ASFA рекомендует его как терапию 2B уровня.
Даже при ремиссии в организме и костном мозге зрительный нерв может стать местом рецидива ЦНС. Поскольку зрительный нерв является «убежищем», где проникновение лекарств затруднено из-за ГЭБ и ГРБ, инфильтрация может возникнуть даже при отрицательных результатах химиотерапии, визуализации и анализа ЦСЖ6).
Механизмы внутриглазной инфильтрации при лейкозе делятся на первичные и вторичные1).
Лейкозные клетки напрямую инфильтрируют сосуды сетчатки, паренхиму и стекловидное тело, вызывая локальное повреждение тканей. Инфильтрация лейкозных клеток вокруг сосудов сетчатки приводит к сосудистой окклюзии, расширению и извитости вен сетчатки, а также к ишемии.
Пути распространения на зрительный нерв следующие:
Три фактора — анемия, тромбоцитопения и гипервязкость — действуют комплексно.
Лейкостаз: при уровне лейкоцитов более 200 000/мкл лейкоциты физически блокируют ретинальные капилляры, вызывая ишемию сетчатки и кровоизлияния2). Глубокое капиллярное сплетение (DCP) имеет более низкое перфузионное давление по сравнению с поверхностным капиллярным сплетением (SCP) и более подвержено влиянию лейкостаза. После лечения плотность сосудов DCP восстанавливается с трудом2), что влияет на долгосрочный зрительный прогноз.
Повреждение наружного слоя сетчатки (потеря EZ), вероятно, отражает повреждение фоторецепторов вследствие хронической ишемии4).
В условиях иммуносупрессии часто возникают оппортунистические инфекции (например, ЦМВ-ретинит, герпетический кератит). Интенсивная химиотерапия, лучевая терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток вызывают различные глазные осложнения. Гематоэнцефалический и гематоретинальный барьеры препятствуют проникновению лекарств в зрительный нерв и глаз, что является основной причиной неполной эрадикации лейкозных клеток.
В последние годы увеличилось число долгосрочных выживших после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, и ведение офтальмологических осложнений после трансплантации становится все более важным.
Среди глазных осложнений, связанных с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), наиболее распространенным является синдром сухого глаза; в рефрактерных случаях это может привести к расплавлению роговицы и перфорации, поэтому требуется строгий контроль сухости глаз.
Офтальмологическое наблюдение после трансплантации должно включать регулярное сочетание оценки сухости глаз (тест Ширмера, определение времени разрыва слезной пленки), осмотра с помощью щелевой лампы и осмотра глазного дна.
В отчете Jamshidi и соавт. (2025) показано, что при лейкемической ретинопатии ОКТА может выявить снижение плотности сосудов в глубоком капиллярном сплетении до появления клинически очевидной ретинопатии 4). ОКТА обладает потенциалом как инструмент раннего выявления бессимптомных поражений сетчатки у пациентов с лейкемией.
Jamshidi и соавт. (2025) сообщили о случае поэтапной витрэктомии при тяжелой лейкемической ретинопатии 4). Была также показана эффективность импланта дексаметазона (Ozurdex) в отношении остаточного кистозного макулярного отека (КМО), что привело к улучшению зрения 4). Сочетание офтальмологического вмешательства и системного лечения может способствовать улучшению прогноза.
