高血圧網膜症

1. 高血圧網膜症とは

高血圧網膜症（Hypertensive Retinopathy）は、全身性動脈高血圧により網膜微小血管と網膜神経線維層が障害される疾患である。高血圧はSBP≧140 mmHgおよび/またはDBP≧90 mmHgと定義される¹⁾。2017年のACC/AHA基準では血圧高値（120〜129/<80 mmHg）、Stage 1（130〜139/80〜89 mmHg）、Stage 2（≧140/≧90 mmHg）に細分類される。

世界の高血圧患者数は14億人を超え、年間1000万人以上が高血圧関連疾患で死亡する¹⁾。2025年には15億人を超えると予測されている¹⁾。高血圧網膜症は非糖尿病人口の40歳以上の6〜15%に検出され¹⁾³⁾、高血圧患者全体では30.6〜51%に認められる³⁾⁹⁾。米国成人の約50%が高血圧を有するとされ⁷⁾、眼底変化の有病率は高い。慢性高血圧による動脈硬化性変化は自覚症状なく進行し、健康診断で発見されることが多い。

病態には2つのプロセスが関与する。急性の血管攣縮性変化は若年者や二次性高血圧で顕著であり、適切な降圧により可逆的に改善する。慢性の動脈硬化性変化は中高年の長期高血圧例に主体を成し、不可逆的である。

本疾患は19世紀末にMarcus Gunnが初めて記載した。1930年代にはKeith-Wagener-Barker（KWB）分類が確立され、現在も広く用いられている¹⁾。高血圧網膜症は眼科所見にとどまらず、心血管疾患・脳卒中の独立したリスク指標としても重要である。

二次性高血圧の原因疾患が眼底変化の契機となる例も報告されている。褐色細胞腫では悪性高血圧と網膜症が初発症状となりうる⁵⁾。IgA腎症ではPurtscher様網膜症を合併することがある⁸⁾。Goodpasture症候群⁴⁾や結核⁶⁾も二次性高血圧を介して網膜症を呈した症例が報告されている。

Q 高血圧は眼にどのような影響を与えるのですか？

高血圧は眼の複数の組織に影響を及ぼす。網膜では血管攣縮・出血・白斑・乳頭浮腫などの高血圧網膜症が生じる。脈絡膜ではElschnig斑やSiegrist線条を伴う高血圧脈絡膜症が起こる。また視神経では乳頭浮腫から視神経萎縮に至ることがある。長期的には網膜静脈閉塞症や緑内障のリスク増加も知られている。

2. 主な症状と臨床所見

Özdal PÇ, et al. Choroidal involvement in systemic vasculitis: a systematic review. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 2. PMCID: PMC8980189. License: CC BY.

眼底カラー写真で、視神経乳頭の著明な浮腫と黄白色の滲出斑がみられる。重症の高血圧網膜症にみられる眼底所見を直接示しており、臨床所見の説明に適する。

自覚症状

慢性高血圧による動脈硬化性変化自体は多くの場合、自覚症状を伴わない。以下の状況では症状が現れる。

悪性高血圧・急性増悪：急激な視力低下、頭痛。乳頭浮腫や漿液性黄斑剥離が生じると視力が著しく障害される。
黄斑部病変：硬性白斑が中心窩に及ぶと歪視・視力低下を生じる。
網膜出血：中心窩を含む出血では急性の視力低下をきたす。
硝子体出血：新生血管からの出血（増殖性高血圧網膜症）で飛蚊症・霧視が出現する。

臨床所見

高血圧網膜症の眼底所見は病期に応じた特徴的な変化を呈する。血管攣縮期・硬化期・滲出期の3段階が順次進行する。

血管攣縮期

全般的細動脈狭窄：動静脈径比（AVR）が正常2:3から減少する¹⁾³⁾。

局所性細動脈狭窄：口径不同として観察される¹⁾³⁾。

血管攣縮：若年者や二次性高血圧で顕著。適切な降圧により改善可能な段階である。

硬化期

血柱反射亢進：動脈の光反射帯が幅広くなり銅線動脈・銀線動脈へ進行する¹⁾³⁾。

動静脈交叉現象（AV nicking）：動静脈交叉部で静脈が圧排・狭窄される¹⁾³⁾。現在および過去の血圧持続の指標となる¹⁾。交差部では静脈の屈曲（Salus徴候）、交差部両端の先細り（Gunn徴候）、静脈の直角屈曲（Bonnet徴候）が認められる。

硬化性変化：内膜肥厚・中膜増殖・硝子様変性による不可逆的変化である。

滲出期

出血：火炎状出血・点状出血・斑状出血¹⁾³⁾。

白斑：硬性白斑（リポ蛋白沈着）・軟性白斑（神経線維層梗塞）¹⁾³⁾。悪性高血圧では硬性白斑が黄斑部に放射状に配列し、星芒状白斑（macular star）を形成する。

乳頭浮腫：悪性高血圧で出現する重篤な所見¹⁾。Elschnig斑を伴うことがある²⁾。

悪性高血圧に特徴的な所見

Elschnig斑は脈絡膜細動脈のフィブリノイド壊死により網膜色素上皮（RPE）が障害されて生じる黄白色病変である²⁾⁷⁾。OCTAでは脈絡毛細血管板層に低信号スポットとして観察される²⁾。

OCTAでは浅層・深層毛細血管叢のtapering pattern（血管が末梢に向かって細くなるパターン）の破綻とFAZ（中心窩無血管帯）拡大が認められる²⁾。表層血管叢（SVP）の血管密度低下も特徴的所見である¹⁾。

SD-OCTでは網膜肥厚・網膜下液（SRF）・網膜内高反射沈着物が検出される²⁾⁵⁾。

悪性高血圧では2+以上の硝子体細胞が観察される例も報告されている⁷⁾。眼内炎・ぶどう膜炎との鑑別が必要となる場合がある。

Q 高血圧網膜症の重症度はどのように分類されますか？

代表的分類としてKWB分類（I〜IV群）があり、I群：軽度細動脈狭窄・硬化、II群：著明狭窄・AV nicking、III群：出血・白斑・網膜浮腫、IV群：乳頭浮腫と定義される。Scheie分類は高血圧性変化（H1〜4）と動脈硬化性変化（S1〜4）を独立評価する。Wong-Mitchell分類（2004年）はなし・軽度・中等度・重度の4段階であり現代的な疫学研究で用いられる。OCTに基づく新分類として①軽度〜中等度、②SRFなし悪性、③SRFあり悪性の3型も提唱されている¹⁾。

3. 原因とリスク要因

本態性高血圧のリスク要因

高血圧網膜症の発症には高血圧の存在自体が必須条件であり、以下の因子が高血圧を介して網膜症リスクを高める。

食塩過剰摂取・肥満・喫煙・過度のアルコール摂取・家族歴：本態性高血圧の主要リスク要因
酸化ストレス：血漿フェリチン上昇との関連が示されている¹⁾
慢性低悪性度炎症：高感度CRP（hsCRP）上昇が網膜症の有病率・重症度と相関する¹⁾
血小板活性化亢進：尿中11-dehydro-TXB2が網膜症と正の相関を示す¹⁾
内皮機能障害：NO依存性血管拡張の障害が網膜血流を低下させる¹⁾
高尿酸血症：血清尿酸値が独立したリスク因子として同定されている¹⁾

遺伝的要因

網膜血管径に関連するSNPsが同定されており、中心網膜静脈径（CRVE）には8 SNPs、中心網膜動脈径（CRAE）には2 SNPsが関与する¹⁾。

細動脈狭窄は高血圧の結果であるだけでなく、原因にもなりうる。10,229人を対象としたメタ解析では、網膜細動脈狭窄が最大10年後の高血圧発症リスクと関連することが示された¹⁾。

降圧薬アドヒアランスと進行リスク

12,603人を対象としたメタ解析では、降圧薬の服薬非アドヒアランス率が45.1%と高いことが報告されている¹⁾。アドヒアランス不良は長期的な眼底病変の進行に直結する。

4. 診断と検査方法

眼底検査と分類

内科からの眼底検査依頼で判明することが多く、視機能低下から腎障害や二次性高血圧が発見される場合もある。初診時には血圧測定・採血により診断が確定する。

眼底検査が診断の基本である。直接検眼鏡は観察者間変動が大きいため、散瞳下での細隙灯眼底検査や眼底カメラが推奨される¹⁾。

KWB分類は高血圧網膜症の古典的な重症度分類である。

KWB群	主な所見	臨床的意義
I群	軽度細動脈狭窄・光反射亢進	軽度高血圧
II群	著明狭窄・AV nicking	持続性高血圧
III群	出血・白斑・網膜浮腫	重症高血圧
IV群	III群＋乳頭浮腫	悪性高血圧

Scheie分類では高血圧性変化（H1〜H4）と動脈硬化性変化（S1〜S4）を独立して評価することで、血圧の急性影響と慢性硬化変化を区別できる。

Scheie区分	評価対象	主な所見
H（高血圧性）1〜4	血管攣縮	局所狭窄→びまん性狭窄→出血白斑→乳頭浮腫
S（硬化性）1〜4	動脈硬化	光反射亢進→銅線動脈→銀線動脈→硝子様変性

画像検査

SD-OCT：中心網膜動・静脈径（CRA・CRV径）とAVRを測定できる¹⁾。網膜神経線維層（RNFL）厚のモニタリングに有用である¹⁾。
OCTA：浅層・深層血管叢の血管密度測定、FAZ面積の定量化が可能である¹⁾²⁾。蛍光眼底造影（FA）より虚血領域やElschnig斑を詳細に可視化できる¹⁾²⁾。造影剤不要のため反復評価に適する。
適応光学（AO）眼底撮影：壁腔比（WLR）測定が可能であり、高血圧患者では正常0.240に対し0.370と有意に増加する¹⁾。

鑑別診断

糖尿病網膜症（両側性の軟性白斑・硬性白斑・新生血管）、放射線網膜症、貧血網膜症、眼虚血症候群、網膜静脈閉塞症との鑑別が必要である。IgA腎症ではPurtscher様網膜症との重複が報告されている⁸⁾。

Q OCTAは従来の蛍光眼底造影と比べてどのような利点がありますか？

OCTAは造影剤を使わず網膜・脈絡膜の血管層を層別に可視化できる。高血圧網膜症では浅層・深層毛細血管叢の血管密度とFAZ面積を定量的に評価でき、従来の蛍光眼底造影より虚血領域やElschnig斑（脈絡毛細血管板層の低信号スポット）を詳細に検出できる¹⁾²⁾。侵襲がなく経時的な反復評価にも適している。

5. 標準的な治療法

全身降圧療法

高血圧網膜症の治療の根本は全身血圧の管理である。悪性高血圧の緊急降圧では、最初の1時間で平均動脈圧（MAP）を10〜15%低下させ、24時間以内にベースラインの25%以内に収めることが推奨される。急激な降圧は網膜・脳・腎臓への虚血を招くため禁忌である。目標は2〜3か月でSBP<130 mmHg、DBP<80 mmHg達成とされる。

ニカルジピン持続静注・ニトロプルシド：悪性高血圧の緊急降圧に使用される⁷⁾
ACE阻害薬（例：イルベサルタン）：高血圧網膜症の進行抑制効果があり、細動脈の構造的改善（壁腔比の正常化）をもたらす¹⁾

イルベサルタン＋アテノロール＋アムロジピンの三剤併用を10か月継続したところ、KWB IV群からI群への4段階改善が報告されている¹⁾。

二次性高血圧に対する特異的治療も重要である。褐色細胞腫ではラベタロール持続静注（0.25 mg/kg/h）による緊急降圧後、腹腔鏡下副腎摘出術を施行した症例で最高矯正視力 20/20の完全回復が得られた⁵⁾。

眼科的治療

血圧コントロールにより出血や軟性白斑は3か月程度で消失しうる⁴⁾。一方、動静脈交叉現象や動脈狭窄は不可逆的に残存することが多い。多くは腎機能の改善に伴い軽減するが、白斑沈着や網膜色素上皮の萎縮による不可逆的障害が残存することもある。内科との定期的な連携による全身状態の確認が必要である。

抗VEGF硝子体内注射（ベバシズマブ・ラニビズマブ）：悪性高血圧網膜症の黄斑浮腫・網膜下液に対する有効性が報告されている¹⁾
網膜光凝固：増殖性高血圧網膜症における新生血管に対して適用される

外科的治療

Khojastehら（2021）は中心窩の網膜内貯留出血に対して、23Gマイクロインシジョン硝子体手術（MIVS）＋41G針による直接出血排液＋内境界膜（ILM）フラップ法を施行し、最高矯正視力 20/400から20/50への改善を報告した⁹⁾。

Q 高血圧網膜症は血圧をコントロールすれば治りますか？

病期によって改善の可否が異なる。血管攣縮期の変化（細動脈狭窄・出血・軟性白斑）は適切な降圧により数週〜3か月で改善しうる⁴⁾。一方、慢性高血圧による動脈硬化性変化（銅線・銀線動脈、動静脈交叉現象）は基本的に不可逆的であり、降圧後も残存する。詳細は「病態生理学・詳細な発症機序」の項を参照。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

高血圧網膜症は、血管内腔圧の上昇に対する網膜血管の段階的な応答として理解される。

血管攣縮期

血管腔内圧の上昇により自己調節機構が働き、細動脈が攣縮する¹⁾³⁾。MABP（平均動脈血圧）が10 mmHg上昇するごとに網膜細動脈径が約3 μm減少する¹⁾。この段階の変化は可逆的である。

動脈硬化期

持続的な高血圧は内膜肥厚・中膜平滑筋の増殖・硝子様変性を引き起こす¹⁾³⁾。中膜平滑筋細胞の変性壊死と中外膜の線維性肥厚による器質的狭細化が生じ、血柱反射の亢進（銅線動脈→銀線動脈）と動静脈交叉現象として眼底に反映される。硬化した動脈は周囲の静脈を圧排し、静脈血栓症のリスクを高める。

滲出期・悪性高血圧

血液網膜関門（BRB）の破綻により血漿成分が網膜に漏出し、出血・硬性白斑・軟性白斑が生じる¹⁾³⁾。フィブリノイド壊死は最重症の変化であり³⁾、脈絡膜細動脈のフィブリノイド壊死は脈絡毛細血管板の分節的梗塞を引き起こしElschnig斑を形成する²⁾。慢性腎不全末期では脈絡膜循環障害が起こり、外側血液網膜柵が破綻して網膜下への滲出から漿液性網膜剥離をきたすことがある。毛細血管閉塞がさらに進行すると毛細血管瘤・静脈の口径不同・血管吻合などが現れ、まれに網膜無灌流領域や新生血管を生じて増殖網膜症を呈することもある。

関与する分子メカニズム

網膜血管はBRBの存在・交感神経支配の欠如・血流自己調節機能という特徴を持つ³⁾。これらの特性が全身と局所の血圧変化への応答を規定する。

RAAS（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系）：眼局所にも独立したRAS経路（ACE1-AngII-AT1R）が存在する¹⁾³⁾。Mas受容体はAT1Rに対して拮抗的に機能し、保護的役割を担う¹⁾。
VEGF：低酸素刺激により放出され、血管透過性を亢進させる¹⁾。増殖性高血圧網膜症は2016年に初めて報告された病態であり、VEGFが主要な促進因子である¹⁾。
NO（一酸化窒素）障害：NO依存性血管拡張の障害が網膜血流の低下をもたらす¹⁾。
エンドセリン-1（ET-1）：BRB障害とVEGF刺激に関与し、ET受容体拮抗薬が保護的に働く¹⁾。
LMP10（プロテアソームサブユニット）：AngII誘導性に上昇し、網膜血管透過性を促進する¹⁾。

Q 高血圧網膜症の予防法は何ですか？

根本的な予防は血圧の正常範囲内での管理である。家庭血圧の定期測定、減塩・適度な運動・禁煙・節酒などの生活習慣改善が有効である。処方された降圧薬を継続服用することも重要であり、メタ解析で非アドヒアランス率が45.1%と高いことが課題となっている¹⁾。定期的な眼底検査により無症状の段階で病変を検出し、早期介入することで不可逆的変化への進行を予防できる。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

画像診断の進歩

適応光学（AO）とOCT/OCTAの融合により、生体での網膜細動脈の壁腔比（WLR）測定が可能になった¹⁾。微小血管密度の定量化は高血圧網膜症の早期診断マーカーとして研究が進んでいる²⁾。OCTAはFAより虚血領域やElschnig斑の詳細な可視化において優れており²⁾、非侵襲的な病勢評価ツールとして期待される。

分子標的治療の研究

内因性カンナビノイド系（ECS）：CB1/CB2受容体を介した網膜保護効果が動物モデルで示されており、新たな治療標的として注目されている³⁾。
プロテアソームサブユニット：LMP10阻害およびβ5iサブユニット欠失が網膜血管障害を軽減する可能性がある¹⁾。
GPR174ノックアウト：血管透過性の低下が動物モデルで確認されている¹⁾。
エンドセリン受容体拮抗薬：ET-1誘導性のBRB障害を抑制する治療薬候補として研究中である¹⁾。
NADPHオキシダーゼ（Nox）阻害：Nox1/4阻害によるBRB保護とNox5阻害による新生血管抑制が報告されている¹⁾。

バイオマーカー研究

血清尿酸（SUA）・マリノブファゲニン・GlycAが高血圧網膜症の予測バイオマーカーとして評価されている¹⁾。遺伝子研究では網膜血管径に関連するSNPsの同定が進み、遺伝的ハイリスク群の早期発見につながる可能性がある¹⁾。

動物モデル

BPH/2Jマウス（遺伝的高血圧モデル）を用いた研究で網膜血管の自己調節機構が詳細に解析されている¹⁾。ヒト高血圧網膜症との相同性から、新規治療法の前臨床評価に活用されている。

8. 参考文献

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