National Eye Institute, National Institutes of Health. Intermediate age-related macular degeneration fundus photograph. Figure 1. Source ID: commons.wikimedia.org/wiki/File:Intermediate_age_related_macular_degeneration.jpg. License: CC BY (Public Domain, U.S. federal government work).
Numerosi drusen di media e grande dimensione (depositi giallo-biancastri) sono sparsi nella macula, mostrando un tipico reperto del fondo oculare di AMD moderata. Corrisponde ai reperti di drusen di AMD moderata (categoria AREDS 3) che sono stati oggetto dello studio AREDS trattato nella sezione «1. Qual è il legame tra integratori e malattie oculari».
Il campo che esamina le evidenze scientifiche di nutrienti e integratori per la prevenzione e il rallentamento della progressione delle malattie oculari sta attirando attenzione. In particolare, per tre malattie – degenerazione maculare legata all’età (AMD), cataratta e occhio secco – sono stati condotti ampi studi randomizzati controllati (RCT).
La più grande fonte di evidenza è l’AREDS (Age-Related Eye Disease Study) guidato dal National Eye Institute (NEI) degli Stati Uniti. L’AREDS, condotto dal 1992 al 2001, è stato un ampio RCT su 3.640 soggetti1) e ha valutato la «formulazione AREDS» composta da vitamina C 500 mg, vitamina E 400 UI, beta-carotene 15 mg e ossido di zinco 80 mg. Nei pazienti con AMD da moderata a grave (categorie AREDS 3 e 4) è stato dimostrato che il rischio di progressione dell’AMD si riduce di circa il 25%1).
Nell’AREDS2 (4.203 casi) condotto tra il 2006 e il 2012 2), è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di una nuova formulazione in cui il beta-carotene è stato sostituito con 10 mg di luteina e 2 mg/giorno di zeaxantina. La sostituzione con luteina e zeaxantina ha mostrato un effetto di rallentamento della progressione della DMAE equivalente al beta-carotene 2), ed è diventata la formulazione standard attuale poiché evita l’aumento del rischio di cancro ai polmoni nei fumatori associato al beta-carotene.
Un punto importante è che la formulazione AREDS/AREDS2 è indicata per rallentare la progressione nei pazienti con DMAE da moderata a grave e non è stata dimostrata efficace nella prevenzione dell’insorgenza della malattia nelle persone senza DMAE. Gli integratori sono un supporto alla gestione oftalmologica e devono essere combinati con visite oculistiche regolari per la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo.
QGli integratori possono prevenire la degenerazione maculare senile?
A
Esistono prove consolidate che la formulazione AREDS riduce di circa il 25% il rischio di progressione della DMAE da moderata a grave (categorie AREDS 3 e 4) 1). Tuttavia, si tratta di un «rallentamento della progressione» e non è stato dimostrato un effetto di «prevenzione dell’insorgenza» in soggetti sani senza DMAE. Non esiste una raccomandazione generale per le persone senza rischio di DMAE; si considera l’assunzione della formulazione AREDS2 solo nei pazienti con diagnosi di DMAE da moderata a grave.
2. Principali componenti degli integratori e malattie oculari
I principali componenti degli integratori correlati alle malattie oculari si dividono in 5 categorie.
Luteina e Zeaxantina
Ruolo: Componenti principali del pigmento maculare (la macula è l’area centrale più importante del fondo dell’occhio). Fungono da filtro che assorbe la luce blu e proteggono la retina dal danno foto-ossidativo eliminando le specie reattive dell’ossigeno (ROS) 3).
Associazione con la cataratta: studi epidemiologici hanno mostrato una correlazione inversa tra l’assunzione alimentare di luteina e zeaxantina e il rischio di cataratta nucleare5).
Vitamina C ed E
Ruolo: vitamine antiossidanti idrosolubile (vitamina C) e liposolubile (vitamina E). Riducono lo stress ossidativo dell’epitelio pigmentato retinico (RPE).
Dosaggio AREDS: vitamina C 500 mg + vitamina E 400 UI/giorno1).
Prevenzione della cataratta: una revisione Cochrane (Mathew 2012) ha concluso che l’effetto preventivo degli integratori antiossidanti sulla cataratta «non è confermato»6). Anche lo studio AREDS non ha riscontrato un effetto preventivo significativo sulla cataratta.
Zinco
Ruolo: come cofattore di enzimi antiossidanti (Cu/Zn-SOD, catalasi, ecc.) supporta il metabolismo dell’epitelio pigmentato retinico1).
Dosaggio AREDS: 80 mg/die di ossido di zinco (con 2 mg/die di ossido di rame per prevenire l’anemia da carenza di rame) 1).
Modifica in AREDS2: È stata valutata una riduzione a 25 mg, ma non è stata riscontrata una differenza significativa rispetto al gruppo da 80 mg 2).
Acidi grassi Omega-3 (EPA/DHA)
AMD: In AREDS2 non è stato osservato un effetto aggiuntivo degli acidi grassi omega-3 (DHA 350 mg + EPA 650 mg/die) sull’AMD2). Studi epidemiologici hanno riportato un’associazione tra consumo di pesce e riduzione del rischio di AMD8).
Occhio secco: Nello studio DREAM (535 casi, RCT) l’effetto degli integratori di omega-3 (EPA 2.000 mg + DHA 1.000 mg/die) sul miglioramento dell’occhio secco non è risultato significativamente diverso dal placebo con olio d’oliva 7).
Gli antociani contenuti nei mirtilli e nei mirtilli neri hanno mostrato a livello di ricerca di base effetti di miglioramento dell’adattamento al buio e del flusso sanguigno retinico. Tuttavia, le evidenze di efficacia negli RCT sono limitate 9) e al momento le evidenze non sono sufficienti per raccomandarli nella pratica clinica.
Confronto del contenuto delle formulazioni AREDS e AREDS2
I dosaggi di ciascun componente della formulazione sono mostrati di seguito.
Componente
Formulazione AREDS
Formulazione AREDS2
Vitamina C
500 mg/giorno
500 mg/giorno
Vitamina E
400 UI/giorno
400 UI/giorno
Beta-carotene
15 mg/giorno
Escluso (sostituito con luteina/zeaxantina)
Luteina
—
10 mg/giorno
Zeaxantina
—
2 mg/giorno
Ossido di zinco
80 mg/giorno
80 mg/giorno (25 mg in studio)
Ossido di rame
2 mg/giorno
2 mg/giorno
QÈ consigliabile assumere integratori di luteina?
A
Nei pazienti con AMD da moderata a grave (categorie AREDS 3 e 4), si raccomanda l’assunzione della formulazione AREDS2 (che include luteina 10 mg + zeaxantina 2 mg/giorno)2). Tuttavia, non vi è una raccomandazione generale per persone sane senza rischio di AMD; la base è l’assunzione alimentare di verdure a foglia verde come spinaci e cavolo riccio. È importante decidere dopo aver consultato un oculista.
Modifica principale: sostituzione di beta-carotene con luteina 10 mg + zeaxantina 2 mg/die
Risultato: dopo la sostituzione, è stata dimostrata non inferiorità nel rallentamento della progressione dell’AMD. Nei fumatori pregressi, il rischio di progressione verso AMD essudativa è ulteriormente diminuito nel gruppo luteina/zeaxantina
Follow-up a lungo termine di AREDS2 (2022, dati a 10 anni)10):
Nel gruppo luteina/zeaxantina è stato confermato un ulteriore riduzione a lungo termine del rischio di progressione verso AMD essudativa
Non sono stati osservati problemi di sicurezza a lungo termine
Non è stato confermato alcun effetto preventivo della cataratta con la formulazione AREDS1). D’altra parte, diversi studi epidemiologici hanno mostrato una correlazione inversa tra l’assunzione alimentare di luteina e zeaxantina e il rischio di cataratta nucleare5), suggerendo che l’assunzione attraverso la dieta potrebbe ridurre il rischio di sviluppare la cataratta. Tuttavia, non esistono ancora studi randomizzati controllati su larga scala che dimostrino l’effetto dell’intervento con integratori.
La revisione Cochrane (Mathew 2012, 21 RCT) conclude che non esistono prove affidabili che l’integrazione di vitamine antiossidanti (A, C, E), luteina e zeaxantina ritardi l’insorgenza o la progressione della cataratta6).
Lo studio DREAM (2018) è un RCT che ha confrontato l’efficacia degli acidi grassi omega-3 (EPA 2.000 mg + DHA 1.000 mg/die per 12 mesi) rispetto a un placebo di olio d’oliva in 535 pazienti con occhio secco cronico. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi nell’endpoint primario (punteggio OSDI) 7), con risultati negativi per l’efficacia degli integratori di omega-3 nell’occhio secco. Sebbene una meta-analisi (Giannaccare 2019) abbia riportato una certa efficacia 11), l’elevata qualità dello studio DREAM fa sì che gli integratori di omega-3 non siano inclusi nel trattamento standard dell’occhio secco.
Target: pazienti con diagnosi di AMD moderata o grave in un occhio (categorie AREDS 3 e 4) 2)
Effetto limitato nell’AMD precoce: non è stato dimostrato un effetto significativo di rallentamento della progressione nelle categorie AREDS 1 e 2 (drusen piccoli). L’uso non necessario di integratori comporta un rischio di sovradosaggio, quindi è necessaria cautela.
Verifica dello stato di fumo: per i fumatori, scegliere la formulazione AREDS2 senza beta-carotene.
Nillerdk. Spinach leaves (1 kg, separated from stems). Wikimedia Commons. 2008. Figure 1. Source ID: commons.wikimedia.org/wiki/File:Spinach_leaves.jpg. License: CC BY 3.0.
Foglie di spinaci senza gambo, che contengono circa 12 mg/100 g di luteina, una fonte rappresentativa di luteina e zeaxantina. Corrisponde all’assunzione dietetica da verdure a foglia verde-gialla ricche di luteina (spinaci, cavolo riccio) trattata nella sezione “4. Assunzione dalla dieta”.
Le verdure a foglia verde-gialla sono un’ottima fonte di luteina e zeaxantina4).
Spinaci: circa 12 mg/100 g di luteina, circa 1,1 mg/100 g di zeaxantina4)
Cavolo riccio: circa 22 mg/100 g di luteina (livello più alto tra gli alimenti)4)
Broccoli: circa 1,4 mg/100 g di luteina4)
Tuorlo d’uovo: elevata biodisponibilità di luteina e zeaxantina (3-4 volte superiore rispetto alle verdure)4)
Il consumo di pesce (sgombro, saury, sardine, ecc.) almeno due volte a settimana è utile come fonte di EPA/DHA 8) e studi epidemiologici hanno riportato un’associazione tra l’assunzione di pesce e una riduzione del rischio di AMD.
Gli integratori non sono farmaci, ma sono classificati come alimenti. Il sistema di alimenti con indicazioni funzionali dell’Agenzia per gli affari dei consumatori (2015) consente di indicare funzionalità basate su determinate evidenze scientifiche12), ma non sono sottoposti a revisione statale per efficacia e sicurezza come i farmaci. Quando si sceglie un prodotto equivalente alla formulazione AREDS2, è necessario verificare il contenuto degli ingredienti e fare attenzione a non eccedere.
QQuali alimenti sono ricchi di luteina?
A
Spinaci (circa 12 mg/100 g), cavolo riccio (circa 22 mg/100 g), broccoli e altre verdure a foglia verde sono le principali fonti alimentari di luteina4). Inoltre, il tuorlo d’uovo ha un contenuto di luteina non elevato come le verdure, ma ha un’elevata efficienza di assorbimento grazie alla sua liposolubilità. Si raccomanda un’assunzione di 6-10 mg/giorno di luteina dalla dieta. Mangiare verdure a foglia verde ogni giorno è la base per l’assunzione di luteina alimentare.
Se non utilizzati correttamente, gli integratori possono comportare effetti collaterali e rischi. È necessario prestare attenzione ai seguenti punti.
Beta-carotene e rischio di cancro ai polmoni nei fumatori:
Lo studio ATBC (1994) ha mostrato che l’integrazione di beta-carotene (20 mg/giorno) in 29.133 fumatori maschi ha aumentato l’incidenza del cancro ai polmoni del 18%13)
Anche lo studio CARET ha mostrato un aumento del rischio di cancro ai polmoni con l’integrazione di beta-carotene in fumatori e soggetti esposti all’amianto
AREDS2 ha sostituito il beta-carotene con luteina/zeaxantina basandosi su questa evidenza 2)
La formulazione AREDS contenente beta-carotene non deve essere utilizzata in fumatori o ex fumatori
Assunzione eccessiva di zinco:
L’uso a lungo termine di 80 mg/die di ossido di zinco nella formulazione AREDS è stato associato ad anemia da carenza di rame 1)
La formulazione AREDS contiene 2 mg di ossido di rame per prevenire la carenza di rame, ma si raccomandano esami del sangue periodici durante l’assunzione a lungo termine
Limite superiore tollerabile di zinco per adulti (Dietary Reference Intakes giapponesi 2020): 45 mg/die per uomini, 35 mg/die per donne
Assunzione elevata di vitamina E:
Schürk et al. (2010, meta-analisi) hanno suggerito un’associazione tra assunzione elevata di vitamina E e aumento del rischio di ictus emorragico 14)
L’uso a lungo termine di dosi elevate (400 UI/giorno) richiede cautela
Interazioni farmacologiche:
La vitamina E e gli acidi grassi omega-3 hanno effetti anticoagulanti; prestare attenzione all’interazione con anticoagulanti come il warfarin
Consultare il medico per sospendere l’assunzione prima di un intervento chirurgico
QGli integratori per gli occhi hanno effetti collaterali?
A
Il beta-carotene contenuto nella formulazione AREDS aumenta il rischio di cancro ai polmoni nei fumatori, pertanto è controindicato nei fumatori e negli ex fumatori13). La formulazione AREDS2 evita questo rischio sostituendo il beta-carotene con luteina/zeaxantina. Inoltre, l’uso a lungo termine di 80 mg/die di ossido di zinco può causare anemia da carenza di rame, per cui la formulazione include sempre 2 mg di ossido di rame1). L’assunzione prolungata di alte dosi di vitamina E è stata associata a un rischio di ictus emorragico14), pertanto è necessaria cautela.
La macula è un’area ad alto rischio di stress ossidativo indotto dalla luce; i raggi ultravioletti e la luce blu possono generare specie reattive dell’ossigeno (ROS). Lo stress ossidativo è coinvolto nell’insorgenza e nella progressione dell’AMD3).
Produzione di ROS: la fotoossidazione della lipofuscina (materiale di scarto) dovuta alla reazione alla luce è la causa principale del danno all’EPR.
Formazione di drusen: a causa della ridotta capacità di elaborazione dell’RPE, lipoproteine e complemento si depositano nella matrice extracellulare
Progressione verso AMD essudativa: lo stress ossidativo e il danno all’RPE inducono l’attivazione del complemento e la segnalazione del VEGF, portando alla neovascolarizzazione
Romano MR, Cennamo G, Grassi P, et al. Changes in macular pigment optical density after membrane peeling. PLoS One. 2018;13(5):e0197034. Figure 1. PMID: 29758035; PMCID: PMC5951543; DOI: 10.1371/journal.pone.0197034. License: CC BY 4.0.
Mappa che visualizza la densità ottica del pigmento maculare (MPOD) in pseudocolori, mostrando una distribuzione ad alta densità (toni caldi) del pigmento nella fovea. Corrisponde alla funzione fotoprotettiva e antiossidante dell’MPOD formata da luteina e zeaxantina, trattata nella sezione «6. Fisiopatologia e meccanismi antiossidanti».
Luteina e zeaxantina si accumulano selettivamente nella macula, formando la densità ottica del pigmento maculare (MPOD: Macular Pigment Optical Density)3).
Funzione di filtro luminoso: assorbe selettivamente la luce blu (400-500 nm), riducendone l’arrivo ai fotorecettori
Funzione antiossidante: agisce come scavenger di ROS, eliminando direttamente l’ossigeno singoletto e i radicali perossilici
meso-zeaxantina: il terzo pigmento maculare, convertito enzimaticamente dalla luteina nella retina, con la più alta concentrazione nella fovea3)
Ruolo dello zinco come cofattore enzimatico antiossidante
Lo zinco funge da cofattore essenziale per il sito attivo dell’enzima antiossidante Cu/Zn-SOD (superossido dismutasi rame-zinco) 1). La SOD converte l’anione superossido, un tipo di ROS, in perossido di idrogeno innocuo. Inoltre, collabora con catalasi e glutatione perossidasi per mantenere l’intero sistema di difesa antiossidante. L’RPE è un tessuto ad alto metabolismo che elabora i fagosomi espulsi dai fotorecettori, e un adeguato apporto di zinco è importante per il mantenimento della normale funzione.
Azione antinfiammatoria degli acidi grassi omega-3
Il DHA (acido docosaesaenoico) è un acido grasso polinsaturo ω3 a catena lunga abbondantemente presente nelle membrane dei segmenti esterni dei fotorecettori retinici. Insieme all’EPA (acido eicosapentaenoico), è un precursore dei mediatori lipidici antinfiammatori resolvine e protectine 7). Questi mediatori promuovono la risoluzione dell’infiammazione, ma l’efficacia clinica negli RCT per l’occhio secco è considerata insufficiente.
I dati di follow-up a lungo termine di 10 anni di AREDS2 (rapporto 28: Chew 2022) 10) hanno confermato che il gruppo luteina/zeaxantina riduce ulteriormente il rischio di progressione verso AMD essudativa a lungo termine. Inoltre, non sono stati osservati problemi di sicurezza a lungo termine, e il beneficio di una formulazione senza beta-carotene per i fumatori è stato nuovamente supportato.
Utilizzo della densità ottica del pigmento maculare (MPOD) come biomarcatore
La misurazione della MPOD è studiata come indicatore della quantità di carotenoidi nella macula3). Metodi come il flicker eterocromatico, la spettroscopia Raman di risonanza e l’autofluorescenza del fondo oculare sono valutati come indicatori oggettivi dell’effetto degli integratori.
Consulenza nutrizionale personalizzata basata su polimorfismi genetici
Si sta studiando la possibilità che l’effetto della formulazione AREDS vari in base ai polimorfismi dei geni di suscettibilità all’AMD (CFH Y402H e ARMS2 A69S) 15). È stato suggerito che i portatori del polimorfismo CFH abbiano una diversa reattività allo zinco 15), e in futuro potrebbe essere realizzata una personalizzazione della prescrizione di integratori basata sul profilo genetico.
Microbiota intestinale e assorbimento dei carotenoidi
Si stanno accumulando studi di base che mostrano come la composizione del microbiota intestinale influenzi l’efficienza di assorbimento e la concentrazione ematica di luteina e zeaxantina. È noto che, a parità di assunzione di cibo e integratori, esistono grandi differenze interindividuali nella concentrazione ematica di luteina, e si sta esplorando il miglioramento dell’efficienza di assorbimento attraverso la combinazione con il miglioramento dell’ambiente intestinale (ad esempio, probiotici).
Studio continuativo sull’intervento nutrizionale per l’occhio secco
Sebbene lo studio DREAM abbia negato l’effetto degli omega-3 7), la ricerca sta progredendo sulla relazione tra il modello alimentare complessivo (come la dieta mediterranea) e il rischio di occhio secco11). Anche il coinvolgimento di altri nutrienti come polifenoli e vitamina D nell’occhio secco è in fase di studio, con nuovi RCT in corso.
Age-Related Eye Disease Study Research Group.. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001;119(10):1417-1436. doi:10.1001/archopht.119.10.1417. PMID:11594942; PMCID:PMC1462955.
Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013;309(19):2005-15. doi:10.1001/jama.2013.4997. PMID:23644932.
Bernstein PS, Li B, Vachali PP, Gorusupudi A, Shyam R, Henriksen BS, et al. Lutein, zeaxanthin, and meso-zeaxanthin: The basic and clinical science underlying carotenoid-based nutritional interventions against ocular disease. Progress in retinal and eye research. 2016;50:34-66. doi:10.1016/j.preteyeres.2015.10.003. PMID:26541886; PMCID:PMC4698241.
Perry A, Rasmussen H, Johnson EJ. Xanthophyll (lutein, zeaxanthin) content in fruits, vegetables and corn and egg products. J Food Compos Anal. 2009;22(1):9-15. doi:10.1016/j.jfca.2008.07.006.
Christen WG, Liu S, Glynn RJ, Gaziano JM, Buring JE.. Dietary carotenoids, vitamins C and E, and risk of cataract in women: a prospective study. Arch Ophthalmol. 2008;126(1):102-109. doi:10.1001/archopht.126.1.102. PMID:18195226; PMCID:PMC2396535.
Mathew MC, Ervin AM, Tao J, Davis RM. Antioxidant vitamin supplementation for preventing and slowing the progression of age-related cataract. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;2012(6):CD004567. doi:10.1002/14651858.CD004567.pub2. PMID:22696344; PMCID:PMC4410744.
Dry Eye Assessment and Management Study Research Group, Asbell PA, Maguire MG, Pistilli M, Ying GS, Szczotka-Flynn LB, Hardten DR, Lin MC, Shtein RM.. n-3 Fatty Acid Supplementation for the Treatment of Dry Eye Disease. N Engl J Med. 2018;378(18):1681-1690. doi:10.1056/nejmoa1709691. PMID:29652551; PMCID:PMC5952353.
SanGiovanni JP, Chew EY, Clemons TE, Davis MD, Ferris FL, Gensler GR, Kurinij N, Lindblad AS, Milton RC, Seddon JM, Sperduto RD, Age-Related Eye Disease Study Research Group.. The relationship of dietary lipid intake and age-related macular degeneration in a case-control study: AREDS Report No. 20. Arch Ophthalmol. 2007;125(5):671-679. doi:10.1001/archopht.125.5.671. PMID:17502507.
Kalt W, Hanneken A, Milbury P, Tremblay F. Recent research on polyphenolics in vision and eye health. Journal of agricultural and food chemistry. 2010;58(7):4001-7. doi:10.1021/jf903038r. PMID:20102149.
Chew EY, Clemons TE, Agrón E, Domalpally A, Keenan TDL, Vitale S, Weber C, Smith DC, Christen W, AREDS2 Research Group.. Long-term Outcomes of Adding Lutein/Zeaxanthin and ω-3 Fatty Acids to the AREDS Supplements on Age-Related Macular Degeneration Progression: AREDS2 Report 28. JAMA Ophthalmol. 2022;140(7):692-698. doi:10.1001/jamaophthalmol.2022.1640. PMID:35653117; PMCID:PMC9164119.
Giannaccare G, Pellegrini M, Sebastiani S, Bernabei F, Roda M, Taroni L, et al. Efficacy of Omega-3 Fatty Acid Supplementation for Treatment of Dry Eye Disease: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Cornea. 2019;38(5):565-573. doi:10.1097/ICO.0000000000001884. PMID:30702470.
消費者庁. 機能性表示食品制度の概要. 2015.
Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med. 1994;330(15):1029-1035. doi:10.1056/nejm199404143301501.
Schürks M, Glynn RJ, Rist PM, Tzourio C, Kurth T. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ (Clinical research ed.). 2010;341:c5702. doi:10.1136/bmj.c5702. PMID:21051774; PMCID:PMC2974412.
Seddon JM, Reynolds R, Yu Y, Daly MJ, Rosner B. Risk models for progression to advanced age-related macular degeneration using demographic, environmental, genetic, and ocular factors. Ophthalmology. 2011;118(11):2203-11. doi:10.1016/j.ophtha.2011.04.029. PMID:21959373; PMCID:PMC4097877.
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