Fotografia de fundo de olho com degeneração macular relacionada à idade (DMRI) moderada (múltiplas drusas)
National Eye Institute, National Institutes of Health. Intermediate age-related macular degeneration fundus photograph. Figure 1. Source ID: commons.wikimedia.org/wiki/File:Intermediate_age_related_macular_degeneration.jpg. License: CC BY (Public Domain, U.S. federal government work).
Múltiplas drusas de tamanho médio a grande (depósitos amarelo-esbranquiçados) estão dispersas na região macular, mostrando achado fundoscópico típico de DMRI moderada. Esta imagem corresponde aos achados de drusas na DMRI moderada (categoria AREDS 3) que foi objeto do estudo AREDS discutido na seção “1. Relação entre Suplementos e Doenças Oculares”.
O campo que investiga as evidências científicas de nutrientes e suplementos para prevenção e inibição da progressão de doenças oculares está ganhando atenção. Especialmente para três doenças: degeneração macular relacionada à idade (DMRI), catarata e olho seco, grandes ensaios clínicos randomizados foram realizados.
A maior fonte de evidência é o AREDS (Age-Related Eye Disease Study) liderado pelo National Eye Institute (NEI) dos EUA. Realizado entre 1992 e 2001, o AREDS foi um grande ensaio clínico randomizado com 3.640 casos 1), que testou a “fórmula AREDS” combinando vitamina C 500 mg, vitamina E 400 UI, betacaroteno 15 mg e óxido de zinco 80 mg. Foi demonstrada uma redução de cerca de 25% no risco de progressão da DMRI em pacientes com DMRI moderada a grave (categoria AREDS 3 ou 4) 1).
No AREDS2 (4.203 casos) realizado entre 2006 e 2012 2), foram verificadas a eficácia e segurança de uma nova formulação que substituiu o betacaroteno por luteína 10 mg + zeaxantina 2 mg/dia. A substituição por luteína e zeaxantina mostrou efeito inibitório da progressão da DMRI equivalente ao betacaroteno 2), evitando ao mesmo tempo o aumento do risco de câncer de pulmão em fumantes associado ao betacaroteno, tornando-se a formulação padrão atual.
Um ponto importante é que as formulações AREDS/AREDS2 são destinadas à inibição da progressão em pacientes com DMRI moderada a grave, e o efeito de prevenção do aparecimento em pessoas saudáveis sem DMRI não está estabelecido. Suplementos são um auxílio no manejo oftalmológico, e a combinação com exames oftalmológicos regulares para detecção e tratamento precoces é fundamental.
QOs suplementos podem prevenir a degeneração macular relacionada à idade?
A
A formulação AREDS tem evidências estabelecidas de redução do risco de progressão da DMRI moderada a grave (categorias AREDS 3 e 4) em cerca de 25% 1). No entanto, isso é “inibição da progressão”, e o efeito de “prevenção do aparecimento” em indivíduos saudáveis sem DMRI ainda não está estabelecido. Não há recomendação geral para pessoas sem risco de DMRI, e o uso da formulação AREDS2 é considerado para pacientes com DMRI moderada a grave confirmada.
2. Principais Componentes de Suplementos e Doenças Oculares
Os principais componentes de suplementos relacionados a doenças oculares são classificados em 5 tipos.
Luteína e Zeaxantina
Função: Principais componentes do pigmento macular (mácula: área central mais importante do fundo do olho). Funcionam como um filtro que absorve a luz azul e eliminam espécies reativas de oxigênio (ROS) para proteger a retina de danos oxidativos pela luz 3).
Relação com catarata: Estudos epidemiológicos mostram uma associação inversa entre a ingestão alimentar de luteína e zeaxantina e o risco de catarata nuclear 5).
Vitaminas C e E
Função: Vitaminas antioxidantes hidrossolúvel (vitamina C) e lipossolúvel (vitamina E). Reduzem o estresse oxidativo no epitélio pigmentar da retina (EPR).
Dose da formulação AREDS: Vitamina C 500 mg + Vitamina E 400 UI/dia 1).
Prevenção de catarata: O efeito preventivo de catarata por suplementos antioxidantes foi concluído como “não confirmado” na revisão Cochrane (Mathew 2012) 6). O estudo AREDS também não mostrou efeito preventivo significativo na catarata.
Zinco
Papel: Apoia o metabolismo do epitélio pigmentar da retina como cofator de enzimas antioxidantes (ex.: Cu/Zn-SOD, catalase) 1).
Dosagem AREDS: Óxido de zinco 80 mg/dia (com óxido de cobre 2 mg/dia para prevenir anemia por deficiência de cobre) 1).
Mudança no AREDS2: A redução para 25 mg foi considerada, mas não houve diferença significativa em relação ao grupo de 80 mg 2).
Ácidos graxos ômega-3 (EPA/DHA)
AMD: No AREDS2, não foi observado efeito adicional dos ácidos graxos ômega-3 (DHA 350 mg + EPA 650 mg/dia) na AMD2). Estudos epidemiológicos relatam associação entre consumo de peixe e menor risco de AMD8).
Olho seco: No estudo DREAM (535 casos, RCT), o suplemento de ômega-3 (EPA 2000 mg + DHA 1000 mg/dia) não mostrou diferença significativa na melhora do olho seco em comparação com placebo de azeite de oliva 7).
As antocianinas presentes em mirtilos e arandos têm efeitos relatados de melhora da adaptação ao escuro e do fluxo sanguíneo retiniano em nível de pesquisa básica. No entanto, as evidências de eficácia de RCTs são limitadas 9) e, atualmente, as evidências são insuficientes para recomendar seu uso na prática clínica.
Comparação do conteúdo das prescrições AREDS e AREDS2
As dosagens de cada componente da prescrição são mostradas abaixo.
Componente
Prescrição AREDS
Prescrição AREDS2
Vitamina C
500 mg/dia
500 mg/dia
Vitamina E
400 UI/dia
400 UI/dia
Betacaroteno
15 mg/dia
Excluído (substituído por luteína/zeaxantina)
Luteína
—
10 mg/dia
Zeaxantina
—
2 mg/dia
Óxido de zinco
80 mg/dia
80 mg/dia (25 mg também considerado)
Óxido de cobre
2 mg/dia
2 mg/dia
QDevo tomar suplemento de luteína?
A
Em pacientes diagnosticados com DMRI moderada a grave (categorias 3 e 4 do AREDS), recomenda-se o uso da fórmula AREDS2 (combinação de luteína 10 mg + zeaxantina 2 mg/dia) 2). Por outro lado, não há recomendação geral para pessoas saudáveis sem risco de DMRI; a ingestão alimentar de vegetais verde-escuros como espinafre e couve é fundamental. É importante consultar um oftalmologista antes de decidir.
AREDS e AREDS2 são as fontes de evidência de mais alto nível em pesquisas de suplementos oftalmológicos.
AREDS (relatório de 2001)1):
Participantes: 3.640 casos das categorias AREDS 3 (DMRI unilateral avançada ou drusas médias múltiplas) e 4 (DMRI bilateral avançada)
Intervenção: Vitamina C 500 mg + Vitamina E 400 UI + Betacaroteno 15 mg + Óxido de zinco 80 mg/dia
Resultados: Redução do risco de progressão da DMRI em cerca de 25% (RR 0,75). Maior benefício em grupos de alto risco
AREDS2 (relatório de 2013)2):
Participantes: 4.203 casos (pacientes com DMRI)
Principal mudança: Substituição do betacaroteno por luteína 10 mg + zeaxantina 2 mg/dia
Resultados: demonstrou não inferioridade na inibição da progressão da DMRI após a substituição. Em ex-fumantes, o risco de progressão para DMRI exsudativa foi ainda menor no grupo luteína/zeaxantina.
Acompanhamento de longo prazo do AREDS2 (2022, dados de 10 anos)10):
Confirmou-se que o risco de progressão para DMRI exsudativa diminuiu ainda mais a longo prazo no grupo luteína/zeaxantina.
Nenhum problema de segurança a longo prazo foi observado.
O efeito preventivo da fórmula AREDS contra catarata não foi confirmado1). Por outro lado, vários estudos epidemiológicos mostraram uma correlação inversa entre a ingestão alimentar de luteína e zeaxantina e o risco de catarata nuclear5), sugerindo que a ingestão através da dieta pode reduzir o risco de desenvolvimento de catarata. No entanto, ainda não existem grandes ensaios clínicos randomizados que comprovem o efeito da intervenção como suplemento.
A revisão Cochrane (Mathew 2012, 21 ECR) concluiu que não há evidências confiáveis de que a suplementação com vitaminas antioxidantes (A, C, E), luteína e zeaxantina retarde o aparecimento ou progressão da catarata6).
O estudo DREAM (2018) foi um ECR envolvendo 535 pacientes com olho seco crônico, comparando a eficácia de ácidos graxos ômega-3 (EPA 2.000 mg + DHA 1.000 mg/dia por 12 meses) com placebo de azeite de oliva. Não houve diferença significativa entre os grupos no desfecho primário (escore OSDI)7), resultando em uma conclusão negativa para a eficácia dos suplementos de ômega-3 no olho seco. Embora uma meta-análise (Giannaccare 2019) tenha relatado alguma eficácia11), os suplementos de ômega-3 não estão incluídos no tratamento padrão para olho seco devido à alta qualidade do estudo DREAM.
Alvo: Pacientes diagnosticados com AMD moderada a grave em um olho (categorias AREDS 3 e 4)2)
Efeito limitado na AMD inicial: Não demonstrou efeito significativo na inibição da progressão nas categorias AREDS 1 e 2 (drusas pequenas). O uso desnecessário de suplementos deve ser evitado devido ao risco de superdosagem.
Confirmação do status de tabagismo: Para fumantes, escolha a fórmula AREDS2 sem betacaroteno
Folhas de espinafre (vegetais verde-escuros ricos em luteína e zeaxantina)
Nillerdk. Spinach leaves (1 kg, separated from stems). Wikimedia Commons. 2008. Figure 1. Source ID: commons.wikimedia.org/wiki/File:Spinach_leaves.jpg. License: CC BY 3.0.
Folhas de espinafre sem talos, contendo cerca de 12 mg de luteína/100 g, uma fonte representativa de luteína e zeaxantina. Corresponde à ingestão alimentar de vegetais verde-escuros ricos em luteína (espinafre, couve) discutida na seção “4. Ingestão real”.
Vegetais verde-escuros são excelentes fontes de luteína e zeaxantina4).
Espinafre: cerca de 12 mg de luteína/100 g, cerca de 1,1 mg de zeaxantina/100 g4)
Couve: cerca de 22 mg de luteína/100 g (nível mais alto entre os alimentos)4)
Brócolis: cerca de 1,4 mg de luteína/100 g4)
Gema de ovo: alta biodisponibilidade de luteína e zeaxantina (3 a 4 vezes a dos vegetais)4)
Peixes (como cavala, saury, sardinha) são úteis como fonte de EPA/DHA quando consumidos 2 vezes ou mais por semana8), e estudos epidemiológicos relatam associação entre consumo de peixe e redução do risco de AMD.
Suplementos não são medicamentos, mas sim classificados como alimentos. Pelo Sistema de Alimentos com Alegações de Função (2015) da Agência de Assuntos do Consumidor, alegações de função são permitidas com base em certas evidências científicas 12), mas não passam por revisão governamental de eficácia e segurança como os medicamentos. Ao escolher um produto equivalente à formulação AREDS2, verifique o teor dos ingredientes e tome cuidado para não consumir em excesso.
QQuais alimentos são ricos em luteína?
A
Espinafre (cerca de 12 mg/100 g), couve (cerca de 22 mg/100 g), brócolis e outros vegetais verde-escuros e amarelos são as principais fontes alimentares de luteína 4). A gema de ovo, embora não tenha um teor tão alto quanto os vegetais, tem alta eficiência de absorção devido à sua lipossolubilidade. Recomenda-se consumir 6–10 mg/dia de luteína da dieta. Comer vegetais verde-escuros e amarelos diariamente é a base para a ingestão de luteína através da alimentação.
Se os suplementos não forem usados adequadamente, podem causar efeitos colaterais e riscos. Os seguintes pontos requerem atenção.
Betacaroteno e risco de câncer de pulmão em fumantes:
O estudo ATBC (1994) com 29.133 homens fumantes mostrou que a suplementação de betacaroteno (20 mg/dia) aumentou a incidência de câncer de pulmão em 18% 13)
O estudo CARET também mostrou aumento do risco de câncer de pulmão em fumantes e expostos ao amianto com suplementação de betacaroteno
Com base nesses achados, o AREDS2 substituiu o betacaroteno por luteína/zeaxantina 2)
Não use a formulação AREDS contendo betacaroteno em fumantes ou ex-fumantes (mesmo após parar)
Consumo excessivo de zinco:
Anemia por deficiência de cobre foi relatada com o uso prolongado de 80 mg/dia de óxido de zinco na formulação AREDS 1)
A formulação AREDS contém 2 mg de óxido de cobre para prevenir a deficiência de cobre, mas exames de sangue periódicos são recomendados para uso a longo prazo.
Limite máximo tolerável de zinco para adultos em geral (Ingestão Dietética de Referência Japonesa 2020): homens 45 mg/dia, mulheres 35 mg/dia
Ingestão elevada de vitamina E:
Schürk et al. (2010, meta-análise) sugeriram associação entre ingestão elevada de vitamina E e aumento do risco de acidente vascular cerebral hemorrágico14)
O uso prolongado em altas doses (400 UI/dia) requer cautela
Interações medicamentosas:
A vitamina E e os ácidos graxos ômega-3 têm efeito anticoagulante, atenção à interação com anticoagulantes como varfarina
Consulte o médico sobre a suspensão do uso antes de cirurgias
QSuplementos oculares têm efeitos colaterais?
A
O betacaroteno na fórmula AREDS aumenta o risco de câncer de pulmão em fumantes, sendo contraindicado para fumantes e ex-fumantes13). A fórmula AREDS2 substitui o betacaroteno por luteína/zeaxantina para evitar esse risco. Além disso, o uso prolongado de 80 mg/dia de óxido de zinco pode causar anemia por deficiência de cobre, por isso a fórmula contém 2 mg de óxido de cobre1). A ingestão elevada e prolongada de vitamina E tem sido associada ao aumento do risco de AVC hemorrágico14), exigindo cautela.
A mácula é uma área de alto risco para estresse oxidativo induzido pela luz, onde a radiação ultravioleta e a luz azul podem gerar espécies reativas de oxigênio (ROS). O estresse oxidativo está envolvido no início e progressão da DMRI 3).
Produção de ROS: A foto-oxidação da lipofuscina (resíduo) devido a reações luminosas é a principal causa de dano ao EPR
Formação de drusas: A diminuição da capacidade de processamento do EPR leva à deposição de lipoproteínas e complemento na matriz extracelular
Progressão para DMRI exsudativa: O estresse oxidativo e o dano ao EPR desencadeiam a ativação do complemento e a sinalização do VEGF, causando angiogênese
Mapa de cores falsas da Densidade Óptica do Pigmento Macular (MPOD) (comparação antes e após a remoção da membrana epirretiniana)
Imanishi H, Takaoka M, Sonoda S, Oishi A, Yoshimura N. Multimodal imaging showing macular pigment optical density changes before and after ERM peeling. PLOS ONE. 2018. Figure 1. DOI: 10.1371/journal.pone.0197034. License: CC BY 4.0.
Mapa que visualiza a Densidade Óptica do Pigmento Macular (MPOD) em cores falsas, mostrando distribuição de pigmento de alta densidade (cores quentes) no centro da mácula. Isso corresponde à função fotoprotetora e antioxidante da MPOD formada pela luteína e zeaxantina, discutida na seção “6. Fisiopatologia e Mecanismos Antioxidantes”.
A luteína e a zeaxantina acumulam-se seletivamente na mácula, formando a Densidade Óptica do Pigmento Macular (MPOD) 3).
Função de filtro de luz: Absorção seletiva da luz azul (400-500 nm) e redução de sua chegada aos fotorreceptores
Função antioxidante: Atua como um eliminador de ROS, removendo diretamente o oxigênio singlete e radicais peroxil
meso-zeaxantina: O terceiro pigmento macular, convertido enzimaticamente a partir da luteína dentro da retina, e encontrado na maior concentração no centro da mácula3)
Papel do Zinco como Cofator de Enzimas Antioxidantes
O zinco funciona como um cofator essencial no sítio ativo da enzima antioxidante Cu/Zn-SOD (superóxido dismutase de cobre e zinco) 1). A SOD converte o ânion superóxido, um tipo de ROS, em peróxido de hidrogênio inofensivo. Além disso, coopera com a catalase e a glutationa peroxidase para manter o sistema de defesa antioxidante como um todo. O EPR é um tecido de alto metabolismo que digere fagossomos eliminados pelos fotorreceptores, e o fornecimento adequado de zinco é importante para manter a função normal.
O DHA (ácido docosahexaenoico) é um ácido graxo poli-insaturado de cadeia longa ômega-3 abundante na membrana do segmento externo dos fotorreceptores da retina. Juntamente com o EPA (ácido eicosapentaenoico), serve como precursor de mediadores lipídicos anti-inflamatórios, como resolvinas e protectinas 7). Esses mediadores promovem a resolução da inflamação, mas o efeito clínico no olho seco em ECRs é considerado insuficiente.
Nos dados de acompanhamento de longo prazo de 10 anos do AREDS2 (relatório 28: Chew 2022) 10), o grupo luteína/zeaxantina confirmou reduzir ainda mais o risco de progressão para DMRI exsudativa a longo prazo. Além disso, não foram observados problemas de segurança a longo prazo, e o benefício da formulação sem betacaroteno para fumantes foi novamente apoiado.
Utilização da Densidade Óptica do Pigmento Macular (DOPM) como Biomarcador
A medição da DOPM está sendo estudada como um indicador da quantidade de carotenoides na mácula3). Métodos como flicker heterocromático, espectroscopia Raman de ressonância e autofluorescência de fundo estão sendo avaliados como indicadores objetivos do efeito dos suplementos.
Orientação Nutricional Personalizada com Base em Polimorfismos Genéticos
Está sendo estudada a possibilidade de que o efeito da formulação AREDS possa diferir conforme polimorfismos nos genes de suscetibilidade à DMRI (CFH Y402H e ARMS2 A69S) 15). Sugere-se que portadores do polimorfismo CFH tenham responsividade diferente ao zinco 15), e futuramente pode ser possível personalizar a prescrição de suplementos com base no perfil genético.
Pesquisas básicas estão se acumulando mostrando que a composição da microbiota intestinal influencia a eficiência de absorção e a concentração sanguínea de luteína e zeaxantina. Sabe-se que mesmo com a mesma ingestão alimentar ou de suplementos, há grandes diferenças na concentração sanguínea de luteína entre indivíduos, e a melhora da eficiência de absorção por meio da combinação com a melhora do ambiente intestinal (como probióticos) está sendo explorada.
Pesquisas Continuadas sobre Intervenção Nutricional para Olho Seco
Embora o estudo DREAM tenha negado o efeito do ômega-3 7), pesquisas sobre a relação entre padrões alimentares gerais (como a dieta mediterrânea) e o risco de olho seco estão avançando 11). O papel de outros nutrientes, como polifenóis e vitamina D, no olho seco também está sendo considerado, e novos ECRs estão sendo realizados.
Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001;119(10):1417-1436.
Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013;309(19):2005-2015.
Bernstein PS, Li B, Vachali PP, et al. Lutein, zeaxanthin, and meso-zeaxanthin: the basic and clinical science underlying carotenoid-based nutritional interventions against ocular disease. Prog Retin Eye Res. 2016;50:34-66.
Perry A, Rasmussen H, Johnson EJ. Xanthophyll (lutein, zeaxanthin) content in fruits, vegetables and corn and egg products. J Food Compos Anal. 2009;22(1):9-15.
Christen WG, Liu S, Glynn RJ, et al. Dietary carotenoids, vitamins C and E, and risk of cataract in women: a prospective study. Arch Ophthalmol. 2008;126(1):102-109.
Mathew MC, Ervin AM, Tao J, et al. Antioxidant vitamin supplementation for preventing and slowing the progression of age-related cataract. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(6):CD004567.
Dry Eye Assessment and Management Study Research Group. n-3 Fatty acid supplementation for the treatment of dry eye disease. N Engl J Med. 2018;378(18):1681-1690.
SanGiovanni JP, Chew EY, Clemons TE, et al. The relationship of dietary lipid intake and age-related macular degeneration in a case-control study: AREDS report no. 20. Arch Ophthalmol. 2007;125(5):671-679.
Kalt W, Hanneken A, Milbury P, et al. Recent research on polyphenolics in vision and eye health. J Agric Food Chem. 2010;58(7):4001-4007.
Chew EY, Clemons TE, Agrón E, et al. Long-term outcomes of adding lutein/zeaxanthin and ω-3 fatty acids to the AREDS supplements on age-related macular degeneration progression: AREDS2 report 28. JAMA Ophthalmol. 2022;140(7):692-698.
Giannaccare G, Pellegrini M, Sebastiani S, et al. Efficacy of omega-3 fatty acid supplementation for treatment of dry eye disease: a meta-analysis of randomized clinical trials. Cornea. 2019;38(5):565-573.
消費者庁. 機能性表示食品制度の概要. 2015.
Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med. 1994;330(15):1029-1035.
Schürks M, Glynn RJ, Rist PM, et al. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010;341:c5702.
Seddon JM, Reynolds R, Yu Y, et al. Risk models for progression to advanced age-related macular degeneration using demographic, environmental, genetic, and ocular factors. Ophthalmology. 2011;118(11):2203-2211.
Copie o texto do artigo e cole no assistente de IA de sua preferência.
Artigo copiado para a área de transferência
Abra um assistente de IA abaixo e cole o texto copiado na conversa.
