La malattia di Gorham-Stout (GSD) è una malattia rara caratterizzata da osteolisi progressiva e proliferazione anomala di vasi linfatici e sanguigni. È anche chiamata «malattia dell’osso evanescente», «malattia dell’osso fantasma» o «osteolisi massiva».
Nel 1838 Jackson riportò per la prima volta questa malattia come «boneless arm». Nel 1955 Gorham e Stout raccolsero 24 casi e stabilirono il concetto di malattia5). Finora sono stati riportati circa 300 casi in tutto il mondo10).
La prevalenza è stimata in meno di 1 persona su 200.000 3). Si verifica principalmente nei bambini e nei giovani adulti, ma ha una distribuzione bimodale con casi dopo i 50 anni. Il rapporto maschi-femmine è di 1,6:1 secondo alcuni rapporti, ma non sono state osservate chiare differenze di sesso o razza.
Nella classificazione ISSVA 2018, è classificata come malformazione linfatica6). Nella classificazione di Hardegger, corrisponde al tipo 4 (osteolisi massiva di Gorham) 6).
QQuanto è rara la malattia di Gorham-Stout?
A
La prevalenza è stimata in meno di 1 su 200.000 e in tutto il mondo sono stati riportati solo circa 300 casi, rendendola una malattia estremamente rara 3)10). Si verifica principalmente nei bambini e nei giovani adulti, ma sono stati segnalati casi in tutte le fasce d’età.
Osteolisi progressiva : riassorbimento osseo e difetti corticali progressivi. La risposta osteoblastica è scarsa e non si verifica una normale formazione ossea.
Sostituzione del tessuto osseo : il midollo osseo viene sostituito da tessuto fibrovascolare e tessuto di proliferazione linfatica.
Stadi di Chung all’imaging (4 stadi) : (1) aree radiotrasparenti intramidollari, (2) fusione delle aree radiotrasparenti, (3) distruzione corticale + infiltrazione dei tessuti molli, (4) sostituzione del tessuto osseo con tessuto fibroso9).
Lesioni sistemiche e viscerali
Chilotorace : complicanza grave dovuta all’invasione del dotto toracico e dei vasi linfatici pleurici. La mortalità con la sola terapia conservativa è del 69%, scende al 36% con l’intervento chirurgico7).
Ascite e epatosplenomegalia: dovute all’invasione dei vasi linfatici addominali.
Perdita di liquido cerebrospinale: può verificarsi in caso di invasione vertebrale a causa di un’anomalia linfatica epidurale10).
Tumore orbitario: formazione di massa a livello del tetto e della parete laterale dell’orbita. Causa di esoftalmo.
QLa malattia di Gorham-Stout colpisce anche gli occhi?
A
L’invasione delle ossa orbitali (tetto e parete laterale dell’orbita) è rara ma riportata. Può causare esoftalmo acuto unilaterale, difetti del campo visivo, limitazione dei movimenti oculari (disturbi di elevazione, depressione e abduzione) e dolore facciale. D’altra parte, anche in presenza di invasione orbitaria, l’esame oftalmologico può risultare normale.
Valutazione dell’estensione della lesione ossea e della distruzione corticale
Conferma dell’estensione della lesione
RM
Iperintensità T2 + enhancement, ipointensità T1
Valutazione dei tessuti molli e dei vasi linfatici
Radiografia : Inizialmente compaiono piccole lesioni radiotrasparenti che, con la progressione, si ingrandiscono e si fondono, causando difetti corticali. Utilizzata per la valutazione della progressione secondo la classificazione di Chung.
TC : Valuta lesioni osteolitiche circoscritte con bordo sclerotico e distruzione corticale1).
RM : Mostra ipointensità T1, iperintensità T2 e potenziamento eterogeneo3). Eccellente per valutare l’infiltrazione dei tessuti molli e l’estensione della proliferazione linfovascolare.
Ecografia : Può mostrare lesioni vascolari a basso flusso a nido d’ape e aggregati ecogeni a forma di rullo1).
SPECT/TC : Mostra elevata captazione nelle aree di proliferazione linfovascolare e bassa captazione nelle aree di distruzione ossea3).
In caso di invasione orbitaria : Visualizzata come una massa al tetto e alla parete laterale dell’orbita.
La prima biopsia dei tessuti molli spesso non porta a una diagnosi.
Per l’aspirazione del midollo osseo e la biopsia percutanea, considerare il rischio di sanguinamento grave.
Reperti patologici caratteristici : il tessuto osseo viene sostituito da tessuto connettivo fibroso e proliferazione vascolare5). I segni di malignità (atipia cellulare) sono assenti8).
Mieloma multiplo e metastasi osteolitiche: differenziazione per presenza di cellule maligne.
Granuloma eosinofilo e malattia di Paget giovanile: differenziazione per reperti istopatologici e decorso clinico.
Anomalia linfatica sistemica (GLA) : La GLA è una lesione multifocale limitata allo spazio intratecale con scarsi sintomi clinici. La GSD si differenzia per osteolisi progressiva con distruzione corticale e lesioni locali dei tessuti molli.
Questa combinazione è raccomandata come terapia farmacologica di prima linea.
IFN-α (interferone alfa) : sopprime la secrezione di VEGF e inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali linfatiche.
Bisfosfonati : hanno effetti anti-osteoclastici e anti-angiogenici. Inducono l’apoptosi delle cellule tumorali e normalizzano l’IL-6. Si usano alendronato (orale) o acido zoledronico (endovenoso)9).
Inibitore di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). Inibisce la fosforilazione di mTOR mediata da VEGF-C e sopprime la proliferazione linfatica1).
Tasso di efficacia negli studi clinici: 50–67%1).
Yip et al. (2023) hanno trattato una bambina di 14 mesi con sirolimus 0,5 mg due volte al giorno, aumentato gradualmente a 1,5 mg due volte al giorno (livello minimo target 10–15 ng/mL). A 12 mesi si è ottenuta una remissione quasi completa e dopo la sospensione a 3,5 anni non si è verificata recidiva1).
Suzuki et al. (2022) hanno confermato la formazione ossea dopo 2 anni di trattamento combinato con alendronato + sirolimus 7).
Questo trattamento mira a un effetto sinergico mediante doppia inibizione della via mTOR 9). L’acido zoledronico inibisce la via del mevalonato e anche la cascata mTOR.
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) hanno riportato che in un caso non responsivo all’alendronato, la somministrazione di acido zoledronico + IFN-α e infine la combinazione acido zoledronico + sirolimus ha portato alla scomparsa del versamento pleurico e all’arresto dell’osteolisi 9).
Considerata in caso di inefficacia della terapia farmacologica.
Bassa dose (16–20 Gy) : utilizzata nelle fasi iniziali della malattia.
Dose moderata (40–45 Gy) : più efficace ma con rischio di complicanze polmonari e cardiache a lungo termine.
Hyland et al. (2024) hanno irradiato la colonna vertebrale toracica e la parete toracica sinistra con 40 Gy in 20 frazioni per chilotorace, confermando la stabilità a 5 anni post-operatori4).
Raccomandato per lesioni locali. Per lesioni estese, l’IFN-α è considerato più efficace.
Resezione e ricostruzione con innesto osseo/protesi : Il rischio di riassorbimento dopo innesto osseo è elevato; Miao et al. (2024) hanno riportato un caso di completo riassorbimento dell’osso innestato dopo innesto di perone2).
Fusione spinale : Eseguita in combinazione con la correzione della scoliosi, ma il tasso di fallimento per le fusioni a lungo segmento raggiunge il 50%3).
In caso di invasione orbitaria : L’esplorazione orbitaria transcranica e la craniotomia possono ridurre l’esoftalmo, ma esiste il rischio di diminuzione dell’acuità visiva e della visione dei colori dopo l’intervento.
Chirurgia per il chilotorace : La chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS), la decorticazione pleurica, la pleurodesi con talco e la legatura del dotto toracico sono opzioni4). Hyland et al. (2024) hanno ottenuto una stabilità di 5 anni con toracotomia + resezione costale + decorticazione pleurica + pleurodesi4).
QEsiste un trattamento consolidato per la malattia di Gorham-Stout?
A
Attualmente non esistono linee guida terapeutiche consolidate. Viene scelto un trattamento multimodale che combina terapia farmacologica (IFN-α + bifosfonati come prima linea), radioterapia e chirurgia in base al singolo caso. Negli ultimi anni è stata riportata l’efficacia del sirolimus (inibitore di mTOR), che sta attirando l’attenzione come opzione terapeutica specialmente nei neonati e nei bambini 1).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
La patologia della GSD deriva dalla combinazione di un’osteolisi accelerata da citochine prodotte da cellule endoteliali linfatiche e vascolari anormalmente proliferanti e da un’insufficiente riparazione ossea dovuta alla soppressione della funzione degli osteoblasti.
VEGF-A : promuove l’angiogenesi. È stata riportata una sovraespressione nei pazienti con GSD 7). Il VEGF-A stimola la riparazione ossea, ma nella GSD gli osteoblasti sono degenerati e soppressi, impedendo la riparazione.
VEGF-C/D : promuovono la linfangiogenesi. Attivano la via PI3K→AKT→mTOR 9)1), guidando la proliferazione anormale delle cellule endoteliali linfatiche. Il propranololo (beta-bloccante) ha come bersaglio solo il VEGF-A, quindi è considerato insufficiente nella GSD dove predomina la linfangiogenesi 1).
IL-6 : attiva gli osteoclasti e il suo aumento è stato confermato nei pazienti con GSD9).
M-CSF : le cellule endoteliali linfatiche producono M-CSF, causando la proliferazione degli osteoclasti → un massiccio riassorbimento osseo8).
RANKL : la sensibilità dei precursori degli osteoclasti è aumentata9).
TNF-α : è stato riportato un aumento nelle lesioni dei tessuti molli dei pazienti.
PDGF-BB : fattore di crescita associato alla linfangiogenesi8).
Il tessuto osseo viene sostituito da tessuto fibrovascolare e non si forma osso di riparazione normale (osso intrecciato)7). I mediatori derivati dagli osteociti (come la sclerosina) sono coinvolti anche nell’inibizione degli osteoblasti. Questa è l’essenza della patologia caratteristica della «scomparsa dell’osso».
QPerché l'osso scompare nella malattia di Gorham-Stout?
A
Citochine come VEGF e IL-6 vengono secrete dalle cellule endoteliali linfatiche e vascolari in proliferazione anomala, attivando gli osteoclasti. Contemporaneamente, l’attivazione della via PI3K-AKT-mTOR mantiene la proliferazione linfatica. Gli osteoblasti sono degenerati e inibiti, quindi la riparazione ossea non avviene. Di conseguenza, il tessuto osseo viene sostituito da tessuto fibrovascolare e l’osso normale scompare7)9).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Yip et al. (2023) hanno riportato il primo caso di monoterapia con sirolimus in un lattante con GSD refrattario al propranololo1). Ciò ha dimostrato l’importanza di bersagliare la via del VEGF-C (linfangiogenesi) anziché il VEGF-A. Una remissione quasi completa a 12 mesi e l’assenza di recidiva dopo la sospensione del trattamento a 3,5 anni suggeriscono l’efficacia a lungo termine del sirolimus.
Terapia combinata con acido zoledronico e sirolimus
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) hanno riportato una strategia di doppia inibizione della via mTOR mediante la combinazione di acido zoledronico e sirolimus9). L’acido zoledronico, oltre a inibire la via del mevalonato, inibisce anche la cascata mTOR, con un previsto effetto sinergico con il sirolimus. Sono stati presentati anche dati longitudinali di densità ossea tramite DXA (densitometria ossea), che hanno permesso una valutazione oggettiva dell’efficacia terapeutica.
Possibilità di terapia mirata basata su mutazioni genetiche
Jiao et al. (2024) hanno identificato mutazioni dei geni KDR, KRAS e MYC in casi di GSD vertebrale3). Un modello murino con iperespressione di KRAS ha riprodotto il fenotipo GSD e ha mostrato un effetto terapeutico del trametinib, un inibitore di MEK. Questo risultato indica la possibilità di una terapia mirata alla via RAS-MAPK.
Chirurgia correttiva + sirolimus per GSD vertebrale
Jiao et al. (2024) hanno riportato il caso di un ragazzo di 14 anni con GSD vertebrale e scoliosi, trattato con chirurgia correttiva (con perdita chilosa intraoperatoria) e sirolimus, con decorso stabile a 2 anni3).
Gestione della perdita di CSF con patch di sangue autologo epidurale
Xing et al. (2023) hanno riportato un caso di perdita di liquido cerebrospinale (CSF) associata a GSD ed ernia delle tonsille cerebellari simil-Chiari, trattato con patch di sangue autologo epidurale, con miglioramento ottenuto in modo mini-invasivo10).
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