La maladie de Gorham-Stout (GSD) est une maladie rare caractérisée par une ostéolyse progressive et une prolifération anormale des vaisseaux lymphatiques et sanguins. Elle est également appelée « maladie osseuse disparaissante », « maladie osseuse fantôme » ou « ostéolyse massive ».
En 1838, Jackson a rapporté pour la première fois cette maladie sous le nom de « boneless arm ». En 1955, Gorham et Stout ont rassemblé 24 cas et établi le concept de la maladie5). Environ 300 cas ont été rapportés dans le monde à ce jour10).
La prévalence est estimée à moins d’une personne sur 200 000 3). Elle survient principalement chez les enfants et les jeunes adultes, mais présente une distribution bimodale avec des cas après 50 ans. Le rapport homme-femme est de 1,6:1 selon certains rapports, mais aucune différence claire de sexe ou de race n’est observée.
Dans la classification 2018 de l’International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), elle est classée comme malformation lymphatique6). Dans la classification de Hardegger, elle correspond au type 4 (ostéolyse massive de Gorham) 6).
QQuelle est la rareté de la maladie de Gorham-Stout ?
A
La prévalence est estimée à moins d’une personne sur 200 000, et seulement environ 300 cas ont été rapportés dans le monde, ce qui en fait une maladie extrêmement rare 3)10). Elle survient principalement chez les enfants et les jeunes adultes, mais des cas ont été rapportés dans tous les groupes d’âge.
Ostéolyse progressive : résorption osseuse et défauts corticaux progressifs. La réponse ostéoblastique est faible, et la formation osseuse normale ne se produit pas.
Remplacement du tissu osseux : la moelle osseuse est remplacée par du tissu fibrovasculaire et du tissu de prolifération lymphatique.
Stades d’imagerie de Chung (4 stades) : (1) lacunes intramédullaires, (2) fusion des lacunes, (3) destruction corticale + infiltration des tissus mous, (4) remplacement du tissu osseux par du tissu fibreux9).
Lésions systémiques et viscérales
Chylothorax : complication grave due à l’envahissement du canal thoracique et des vaisseaux lymphatiques pleuraux. La mortalité avec traitement conservateur seul est de 69 %, et diminue à 36 % avec une intervention chirurgicale7).
Ascite et hépatosplénomégalie : dues à l’atteinte des vaisseaux lymphatiques abdominaux.
Fuite de liquide céphalorachidien : peut survenir en cas d’atteinte vertébrale due à une anomalie lymphatique épidurale10).
Tumeur orbitaire : formation d’une masse au niveau du toit et de la paroi latérale de l’orbite. Provoque une exophtalmie.
QLa maladie de Gorham-Stout affecte-t-elle également les yeux ?
A
L’atteinte des os orbitaires (toit et paroi latérale de l’orbite) est rare mais rapportée. Elle peut provoquer une exophtalmie unilatérale aiguë, un déficit du champ visuel, une limitation des mouvements oculaires (troubles de l’élévation, de l’abaissement et de l’abduction) et des douleurs faciales. Cependant, même en cas d’atteinte orbitaire, l’examen ophtalmologique peut être normal.
Voici une comparaison des principaux examens d’imagerie.
Méthode d’examen
Signes caractéristiques
Utilisations principales
Radiographie
Petites zones claires → fusion/élargissement, défauts corticaux
Dépistage
CT
Évaluation de l’étendue des lésions osseuses et de la destruction corticale
Confirmation de l’étendue de la lésion
IRM
Hypersignal T2 + rehaussement, hyposignal T1
Évaluation des tissus mous et des lymphatiques
Radiographie : Au début, de petites lésions radiotransparentes apparaissent, puis s’élargissent et fusionnent, entraînant une perte corticale. Utilisée pour l’évaluation de la progression selon la classification de Chung.
TDM : Évalue les lésions ostéolytiques circonscrites avec bord sclérotique et la destruction corticale1).
IRM : Présente un hyposignal T1, un hypersignal T2 et un rehaussement hétérogène3). Excellente pour évaluer l’infiltration des tissus mous et l’étendue de la prolifération lymphatique et vasculaire.
Échographie : Peut montrer des lésions vasculaires à faible débit en nid d’abeille et des agrégats d’écho de type roulement1).
SPECT/TDM : Montre une hyperfixation dans les zones de prolifération lymphatique et vasculaire, et une hypofixation dans les zones de destruction osseuse3).
En cas d’invasion orbitaire : Visualisée comme une masse au niveau du toit et de la paroi latérale de l’orbite.
La première biopsie des tissus mous ne permet souvent pas d’établir un diagnostic.
Pour la ponction de moelle osseuse et la biopsie percutanée, il faut tenir compte du risque d’hémorragie sévère.
Caractéristiques pathologiques typiques : le tissu osseux est remplacé par du tissu conjonctif fibreux et une prolifération vasculaire5). Il n’y a pas de signes de malignité (atypie cellulaire)8).
Myélome multiple et métastases ostéolytiques : différenciation par la présence de cellules malignes.
Granulome éosinophile et maladie de Paget juvénile : différenciation par les résultats histologiques et l’évolution clinique.
Lymphangiomatose systémique (GLA) : La GLA est une lésion multifocale limitée à l’espace intrathécal avec peu de symptômes cliniques. La GSD se distingue par une ostéolyse progressive avec destruction corticale et lésions des tissus mous locaux.
Cette combinaison est recommandée comme traitement médicamenteux de première intention.
IFN-α (interféron alpha) : supprime la sécrétion de VEGF et inhibe la prolifération des cellules endothéliales lymphatiques.
Bisphosphonates : ont des effets anti-ostéoclastiques et anti-angiogéniques. Ils induisent l’apoptose des cellules tumorales et normalisent l’IL-6. L’alendronate (oral) ou l’acide zolédronique (intraveineux) sont utilisés9).
Inhibiteur de mTOR (cible mammifère de la rapamycine). Il inhibe la phosphorylation de mTOR médiée par VEGF-C et supprime la prolifération lymphatique1).
Taux d’efficacité dans les essais cliniques : 50 à 67 %1).
Yip et al. (2023) ont traité une fillette de 14 mois avec du sirolimus à 0,5 mg deux fois par jour, augmenté progressivement à 1,5 mg deux fois par jour (taux résiduel cible de 10 à 15 ng/mL). Une rémission quasi complète a été obtenue à 12 mois, et aucune récidive n’a été observée après l’arrêt du traitement à 3,5 ans1).
Suzuki et al. (2022) ont confirmé la formation osseuse après 2 ans de traitement combiné par alendronate et sirolimus 7).
Ce traitement vise un effet synergique par double inhibition de la voie mTOR 9). L’acide zolédronique inhibe la voie du mévalonate ainsi que la cascade mTOR.
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) ont rapporté que chez un patient non répondeur à l’alendronate, l’administration d’acide zolédronique + IFN-α, puis finalement d’acide zolédronique + sirolimus, a permis la disparition de l’épanchement pleural et l’arrêt de l’ostéolyse 9).
Envisagée en cas d’inefficacité du traitement médicamenteux.
Faible dose (16–20 Gy) : utilisée au stade précoce de la maladie.
Dose modérée (40–45 Gy) : plus efficace mais avec un risque de complications pulmonaires et cardiaques à long terme.
Hyland et al. (2024) ont irradié le rachis thoracique et la paroi thoracique gauche à 40 Gy en 20 fractions pour un chylothorax, avec une stabilité confirmée à 5 ans postopératoire4).
Recommandé pour les lésions locales. Pour les lésions étendues, l’IFN-α est considéré comme plus efficace.
Résection et reconstruction par greffe osseuse ou prothèse : Le risque de résorption après greffe osseuse est élevé ; Miao et al. (2024) ont rapporté un cas de résorption complète de l’os greffé après une greffe de péroné2).
Fusion vertébrale : Réalisée en combinaison avec la correction de la scoliose, mais le taux d’échec pour les fusions longues atteint jusqu’à 50 %3).
En cas d’invasion orbitaire : L’exploration orbitaire transcrânienne et la craniotomie peuvent réduire l’exophtalmie, mais il existe un risque de diminution de l’acuité visuelle et de la vision des couleurs après l’opération.
Chirurgie pour le chylothorax : La chirurgie thoracoscopique vidéo-assistée (VATS), la décortication pleurale, la pleurodèse au talc et la ligature du canal thoracique sont des options4). Hyland et al. (2024) ont obtenu une stabilité de 5 ans avec une thoracotomie + résection costale + décortication pleurale + pleurodèse4).
QExiste-t-il un traitement établi pour la maladie de Gorham-Stout ?
A
Il n’existe actuellement pas de directives thérapeutiques établies. Un traitement multimodal combinant pharmacothérapie (IFN-α + bisphosphonates en première intention), radiothérapie et chirurgie est choisi en fonction de chaque cas. Récemment, l’efficacité du sirolimus (inhibiteur de mTOR) a été rapportée, attirant l’attention comme option thérapeutique notamment chez les nourrissons et les enfants 1).
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
La pathologie de la GSD résulte de la combinaison d’une ostéolyse accélérée par les cytokines produites par les cellules endothéliales lymphatiques et vasculaires anormalement proliférantes, et d’une insuffisance de réparation osseuse due à la suppression de la fonction des ostéoblastes.
VEGF-A : favorise l’angiogenèse. Une surexpression a été rapportée chez les patients atteints de GSD 7). Le VEGF-A stimule la réparation osseuse, mais dans la GSD, les ostéoblastes sont dégénérés et supprimés, empêchant la réparation.
VEGF-C/D : favorise la lymphangiogenèse. Active la voie PI3K→AKT→mTOR 9)1), entraînant une prolifération anormale des cellules endothéliales lymphatiques. Le propranolol (bêta-bloquant) ciblant uniquement le VEGF-A, il est considéré comme insuffisant dans la GSD où la lymphangiogenèse prédomine 1).
IL-6 : active les ostéoclastes et son élévation a été confirmée chez les patients atteints de GSD9).
M-CSF : les cellules endothéliales lymphatiques produisent du M-CSF, provoquant la prolifération des ostéoclastes → une résorption osseuse massive8).
RANKL : la sensibilité des précurseurs des ostéoclastes est augmentée9).
TNF-α : une élévation a été rapportée dans les lésions des tissus mous des patients.
PDGF-BB : facteur de croissance associé à la lymphangiogenèse8).
Le tissu osseux est remplacé par un tissu fibrovasculaire et l’os de réparation normal (os tissé) ne se forme pas7). Les médiateurs dérivés des ostéocytes (comme la sclérostine) contribuent également à l’inhibition des ostéoblastes. C’est l’essence de la pathologie caractéristique de la « disparition osseuse ».
QPourquoi l'os disparaît-il dans la maladie de Gorham-Stout ?
A
Des cytokines telles que le VEGF et l’IL-6 sont sécrétées par les cellules endothéliales lymphatiques et vasculaires en prolifération anormale, activant les ostéoclastes. Simultanément, l’activation de la voie PI3K-AKT-mTOR maintient la prolifération lymphatique. Les ostéoblastes étant dégénérés et inhibés, la réparation osseuse ne se produit pas. En conséquence, le tissu osseux est remplacé par un tissu fibrovasculaire et l’os normal disparaît7)9).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Yip et al. (2023) ont rapporté le premier cas de monothérapie par sirolimus chez un nourrisson atteint de GSD résistant au propranolol1). Cela a démontré l’importance de cibler la voie du VEGF-C (lymphangiogenèse) plutôt que le VEGF-A. Une rémission quasi complète à 12 mois et l’absence de récidive après l’arrêt du traitement à 3,5 ans suggèrent l’efficacité à long terme du sirolimus.
Traitement combiné par acide zolédronique et sirolimus
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) ont rapporté une stratégie de double inhibition de la voie mTOR par l’association d’acide zolédronique et de sirolimus9). L’acide zolédronique, en plus d’inhiber la voie du mévalonate, inhibe également la cascade mTOR, ce qui laisse espérer un effet synergique avec le sirolimus. Des données de densité osseuse longitudinale par DXA (ostéodensitométrie) ont également été présentées, permettant une évaluation objective de l’efficacité thérapeutique.
Possibilité de thérapie ciblée basée sur les mutations génétiques
Jiao et al. (2024) ont identifié des mutations des gènes KDR, KRAS et MYC dans des cas de GSD vertébral3). Un modèle murin surexprimant KRAS a reproduit le phénotype GSD, et un effet thérapeutique du tramétinib, un inhibiteur de MEK, a été démontré. Ces résultats suggèrent la possibilité d’un traitement ciblé de la voie RAS-MAPK.
Chirurgie correctrice + sirolimus pour le GSD vertébral
Jiao et al. (2024) ont rapporté le cas d’un garçon de 14 ans atteint de GSD vertébral avec scoliose, traité par chirurgie correctrice (avec fuite chyleuse peropératoire) et sirolimus, avec une évolution stable à 2 ans3).
Gestion de la fuite de LCR par patch de sang autologue épidural
Xing et al. (2023) ont rapporté l’utilisation d’un patch de sang autologue épidural chez un patient présentant une fuite de liquide céphalorachidien (LCR) liée au GSD et une hernie des amygdales cérébelleuses de type Chiari, avec une amélioration obtenue de manière mini-invasive10).
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