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神經眼科

戈爾漢姆-斯托特病

一目了然的重點

Section titled “一目了然的重點”

1. 什麼是戈爾漢姆·斯托特病

Section titled “1. 什麼是戈爾漢姆·斯托特病”

戈爾漢-斯托特病（Gorham-Stout disease; GSD）是一種以進行性骨溶解和淋巴管、血管異常增生為特徵的罕見疾病。也稱為「消失性骨病（vanishing bone disease）」、「幻影骨病（phantom bone disease）」或「大塊骨溶解（massive osteolysis）。

1838年，Jackson首次將其報告為「無骨手臂」。1955年，Gorham和Stout總結了24例病例，確立了疾病概念5)。至今全球約有300例報告10)。

患病率估計低於200,000分之一3)。主要好發於兒童及年輕成人，但呈雙峰分佈，50歲後也有發病案例。有報告指出男女比為1.6:1，但無明顯性別或種族差異。

在國際血管瘤與血管畸形學會（ISSVA）2018年分類中，此症被歸類為淋巴管畸形（lymphatic malformation）6)。在Hardegger分類中，則屬於第4型（Gorham’s massive osteolysis）6)。

Q 戈爾漢姆-斯托特病有多罕見？
A

患病率低於20萬分之一，全球僅約300例報告，是極為罕見的疾病3)10)。好發於兒童及年輕成人，但所有年齡層皆有發病報告。

2. 主要症狀與臨床發現

Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”
  • 局部骨痛：最常見的症狀。在受侵犯部位出現疼痛。
  • 患肢無力、腫脹、功能障礙：隨著骨溶解進展而發生。
  • 無症狀至病理性骨折：有時會因輕微外傷導致骨折而被發現。
  • 呼吸症狀：乳糜胸（含脂肪的胸水蓄積）引起的呼吸困難4)6)。
  • 神經症狀：脊椎受侵犯時可能出現側彎、截癱、頭痛等症狀3)10)。

眼部症狀（罕見）

Section titled “眼部症狀（罕見）”

眼窩侵犯雖罕見，但已有以下症狀的報告。

  • 顏面痛・急性單側眼球突出（proptosis）
  • 視野缺損・表層角膜症
  • 眼球運動限制：上轉、下轉、外轉障礙

即使有眼眶侵犯的病例，眼科檢查和眼底檢查也可能未發現異常。

臨床發現

Section titled “臨床發現”

骨骼與局部病變

進行性骨溶解：骨吸收和皮質缺損持續進展。骨母細胞反應不佳，無法形成正常骨骼。

骨組織的置換：骨髓被纖維血管組織、淋巴管增生組織所取代。

Chung影像4階段：(1)髓內透亮區、(2)透亮區融合、(3)皮質破壞＋軟組織浸潤、(4)骨組織被纖維組織取代9)。

全身及內臟病變

乳糜胸：因胸管或胸膜淋巴管受侵犯引起的嚴重併發症。僅採保守治療時死亡率為69%，手術介入後降至36%7)。

腹水・肝脾腫：因腹部淋巴管受侵犯所致。

脊髓液漏：脊椎受侵時，可能因硬膜外淋巴管異常而發生10)。

眼眶腫瘤：在眼眶頂部及外側壁形成腫瘤。是造成眼球突出的原因。

Q 戈漢姆-斯托特病是否也會影響眼睛？
A

眼窩骨（如眼窩頂蓋、外側壁等）的侵襲雖罕見，但已有報告。可能引起急性單側眼球突出、視野缺損、眼球運動限制（上轉、下轉、外轉障礙）、顏面疼痛等。另一方面，即使有眼窩侵襲，眼科檢查也可能無異常發現。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

目前病因不明。已知發炎、青春期、外傷可能為誘因。

以下為已報導的體細胞突變。

  • AKT1・PIK3CA變異：參與PI3K-AKT-mTOR路徑的活化。
  • KRAS（p.G12V）突變：在淋巴管內皮細胞中確認。小鼠模型中顯示可重現GSD表現型3)。
  • KDR・MYC基因突變：部分病例有報告3)。
  • NRAS體細胞突變：與PI3K路徑突變一同被報導8)。

目前沒有家族病例報告，遺傳模式尚未被確認3)8)。環境因素也未被確定9)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

確定診斷需要結合影像檢查、病理與切片檢查，並排除其他疾病。

影像檢查

Section titled “影像檢查”

以下為主要影像檢查的比較。

檢查方法特徵性發現主要用途
X光小透亮病灶→融合、擴大、皮質缺損篩檢
CT評估骨內病變範圍、皮質破壞確認病變範圍
MRIT2高信號＋顯影增強、T1低信號軟組織・淋巴管評估
  • X光：初期會出現小的放射線透亮病灶，隨著進展而擴大、融合，導致皮質缺損。用於根據Chung分類進行進展程度評估。
  • CT：評估伴有硬化邊緣的局限性溶骨性病變和皮質破壞1)。
  • MRI：呈現T1低信號、T2高信號、不均勻增強效果3)。對於軟組織浸潤和淋巴血管增殖的範圍評估具有優越性。
  • 超音波：可能出現蜂巢狀的低流速血管性病變、以及類似滾輪狀的超音波回聲聚集體1)。
  • 單光子放射斷層攝影（SPECT）/CT：在淋巴管及血管增生部位呈現高訊號，在骨破壞部位呈現低訊號3)。
  • 眼窩侵犯時：表現為眼窩頂部及外側壁的腫塊。

病理・切片檢查

Section titled “病理・切片檢查”
  • 軟組織的初次切片檢查往往無法確診。
  • 骨髓穿刺及經皮切片檢查需考慮重度出血風險。
  • 特徵性病理所見：骨組織被纖維結締組織和血管增生所取代5)。缺乏惡性特徵（細胞異型）8)。
  • 免疫組織化學：CD31陽性（血管內皮標記）1)、D2-40/podoplanin陽性（淋巴管標記）7)。

Heffez診斷標準（8項）

Section titled “Heffez診斷標準（8項）”

GSD的確定診斷所使用的診斷標準8)5)。

  1. 最小限的骨母細胞反應或缺乏
  2. 顯示血管增生和骨溶解的骨骼切片檢查
  3. 缺乏內皮細胞異型
  4. 局部進行性骨吸收的證據
  5. 非膨脹性、非潰瘍性病變
  6. 無內臟病變
  7. 骨溶解性影像模式
  8. 排除遺傳性、代謝性、腫瘤性、免疫性、感染性疾病

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”
  • 多發性骨髓瘤・骨溶解性轉移：透過惡性細胞的存在進行鑑別。
  • 嗜酸性肉芽腫・幼年型帕哲特氏病：依病理所見與臨床病程鑑別。
  • 全身性淋巴管異常症（GLA）：GLA是局限於髓腔內的多局部病變，臨床症狀不明顯。GSD則為伴有皮質破壞的進行性骨溶解，並伴有局部軟組織病變，兩者有所不同。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

GSD目前沒有確立的治療指南。根據個別病例進行多學科治療。

藥物治療

Section titled “藥物治療”

IFN-α2b＋雙磷酸鹽類藥物

Section titled “IFN-α2b＋雙磷酸鹽類藥物”

這是第一線藥物治療中建議使用的組合。

  • IFN-α（干擾素α）：抑制VEGF分泌，並抑制淋巴管內皮細胞的增生。
  • 雙磷酸鹽：具有抗破骨細胞和抗血管新生作用。可誘導腫瘤細胞凋亡，並使IL-6正常化。常用藥物包括阿侖膦酸（口服）或唑來膦酸（靜脈注射）9)。

西羅莫司（雷帕黴素）

Section titled “西羅莫司（雷帕黴素）”

mTOR（哺乳類雷帕黴素靶蛋白）抑制劑。可抑制VEGF-C介導的mTOR磷酸化，從而抑制淋巴管增生1)。

  • 臨床試驗的有效率：50〜67%1)。
  • Yip等人（2023）對一名14個月大女童使用西羅莫司，從0.5 mg每日兩次逐步增加至1.5 mg每日兩次（目標谷濃度10–15 ng/mL）。12個月時達到近乎完全緩解，給藥3.5年後停藥也未見復發1)。
  • Suzuki等人（2022）報告，阿崙膦酸鹽合併西羅莫司治療兩年後觀察到骨形成7)。

唑來磷酸＋西羅莫司併用

Section titled “唑來磷酸＋西羅莫司併用”

這是一種期待通過雙重抑制mTOR路徑產生協同效應的治療方法9)。唑來膦酸除了抑制甲羥戊酸路徑外，也會抑制mTOR級聯反應。

Wojciechowska-Durczynska等人（2022）報告，對阿侖膦酸鈉無效的病例使用唑來膦酸＋IFN-α，最終以唑來膦酸＋西羅莫司的合併治療達到胸水消失及骨溶解停止9)。

其他藥物治療

Section titled “其他藥物治療”
  • 鈣＋維生素D、維生素C・K：用於輔助骨代謝8)。
  • 貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）：部分病例有使用報告。

放射線治療

Section titled “放射線治療”

當藥物治療無效時，可考慮此方法。

  • 低劑量（16〜20 Gy）：用於疾病早期階段。
  • 中等劑量（40〜45 Gy）：效果較佳，但有肺部及心臟長期併發症的風險。
  • Hyland等人（2024）對乳糜胸患者進行胸椎及左胸壁40 Gy/20分割的放射治療，術後5年穩定，已獲確認4)。
  • 局部病變建議使用放射線療法。對於廣泛病變，IFN-α被認為更有效。

手術

Section titled “手術”
  • 切除與骨移植及人工關節重建：骨移植後有較高的再吸收風險，Miao et al.（2024）報告了一例腓骨移植後移植骨完全吸收的病例2)。
  • 脊椎固定術：與側彎矯正合併進行，但長節段固定的失敗率可達50%3)。
  • 眼窩侵犯時：經顱眼窩探查及開顱手術可減輕眼球突出，但術後有視力及色覺下降的風險。
  • 乳糜胸手術：胸腔鏡手術（VATS）、胸膜剝離術、滑石粉沾黏術、胸管結紮為選項4)。Hyland et al.（2024）報告開胸術合併肋骨切除、胸膜剝離術及沾黏術達到5年穩定4)。
Q 戈勒姆-斯托特病是否有確立的治療方法？
A

目前尚無確立的治療指引。根據個別病例，會選擇結合藥物治療（IFN-α＋雙磷酸鹽為第一線）、放射治療和手術的綜合治療。近年來，西羅莫司（mTOR抑制劑）的有效性已被報導，特別是在嬰兒和兒童病例中，作為治療選擇備受關注1)。

6. 病理生理學・詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”

GSD的病理生理機制，是由異常增生的淋巴管及血管內皮細胞所產生的細胞因子，促進骨溶解，同時抑制骨母細胞功能，導致骨修復不全，兩者共同作用所致。

主要細胞因子與分子機制

Section titled “主要細胞因子與分子機制”
  • VEGF-A：促進血管新生。在GSD患者中已有過度表現的報告7)。VEGF-A可刺激骨修復，但在GSD中，由於成骨細胞變性且受到抑制，因此無法完成修復。
  • VEGF-C/D：促進淋巴管新生。活化PI3K→AKT→mTOR路徑9)1)，驅動淋巴管內皮細胞異常增生。普萘洛爾（β阻斷劑）僅作用於VEGF-A，因此對於以淋巴管新生為主的GSD效果不佳1)。
  • IL-6：活化破骨細胞，在GSD患者中已證實升高9)。
  • M-CSF：淋巴管內皮細胞產生M-CSF，導致破骨細胞增生→引發大量骨吸收8)。
  • RANKL：破骨細胞前驅細胞的敏感性增加9)。
  • TNF-α：據報告，患者的軟組織病變中其濃度會升高。
  • PDGF-BB：與淋巴管新生相關的生長因子8)。

骨溶解的結果

Section titled “骨溶解的結果”

骨組織被纖維血管組織取代，無法形成正常的修復骨（woven bone）7)。骨細胞來源的介質（如硬骨素等）也參與抑制成骨細胞。這就是「骨質消失」這一特徵性病變的本質。

Q 為什麼戈爾漢-斯托特病會導致骨頭消失？
A

VEGF和IL-6等細胞因子由異常增生的淋巴管和血管內皮細胞分泌，活化破骨細胞。同時，PI3K-AKT-mTOR路徑的活化使淋巴管增生持續。骨母細胞因變性受抑制，無法進行骨修復。結果骨組織被纖維血管組織取代，正常骨消失7)9)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

西羅莫司單一藥物的有效性與淋巴管新生標靶

Section titled “西羅莫司單一藥物的有效性與淋巴管新生標靶”

Yip等人（2023）首次報告了對普萘洛爾無效的GSD嬰兒使用西羅莫司單藥治療1)。這顯示了靶向VEGF-C路徑（淋巴管新生）而非VEGF-A的重要性。治療12個月後達到接近完全緩解，停藥3.5年後無復發，表明西羅莫司具有長期療效。

唑來磷酸＋西羅莫司聯合療法

Section titled “唑來磷酸＋西羅莫司聯合療法”

Wojciechowska-Durczynska等人（2022）報告了透過合併使用唑來磷酸與西羅莫司來雙重抑制mTOR路徑的策略9)。唑來磷酸除了抑制甲羥戊酸路徑外，也能抑制mTOR級聯反應，預期可與西羅莫司產生協同效應。文中也提供了透過DXA（骨密度測量）獲得的隨時間變化的骨密度數據，使得治療效果的客觀評估成為可能。

基於基因突變的標靶治療可能性

Section titled “基於基因突變的標靶治療可能性”

Jiao等人（2024）在脊椎GSD病例中鑑定出KDR、KRAS、MYC基因突變3)。在KRAS過度表現的小鼠模型中，GSD表現型被重現，並顯示出MEK抑制劑trametinib的治療效果。此結果顯示了針對RAS-MAPK路徑的分子標靶治療的可能性。

脊椎GSD的矯正手術＋西羅莫司

Section titled “脊椎GSD的矯正手術＋西羅莫司”

Jiao等人（2024）報告了一名14歲男性患有脊椎GSD合併脊柱側彎，接受矯正手術（術中發現乳糜漏）並合併使用西羅莫司，術後兩年仍維持穩定病程3)。

硬膜外自體血貼片處理腦脊髓液漏

Section titled “硬膜外自體血貼片處理腦脊髓液漏”

Xing等人（2023）報告了一例與GSD相關的腦脊髓液（CSF）滲漏及Chiari樣小腦扁桃體疝的病例，經硬膜外自體血貼片治療後，以微創方式獲得改善10)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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  8. Ahmetgjekaj I, Kola E, Parisapogu A, Hyseni F, Roy P, Hassan A, et al. Gorham-Stout disease, a diagnosis of exclusion. Radiology case reports. 2022;17(9):3243-3246. doi:10.1016/j.radcr.2022.06.016. PMID:35814817; PMCID:PMC9256995.
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