Gorham-Stout hastalığı (GSD), ilerleyici kemik erimesi ve lenfatik/kan damarlarının anormal çoğalması ile karakterize nadir bir hastalıktır. “Kaybolan kemik hastalığı”, “hayalet kemik hastalığı” veya “masif osteoliz” olarak da adlandırılır.
1838’de Jackson tarafından “kemiksiz kol” olarak ilk kez rapor edilmiştir. 1955’te Gorham ve Stout 24 vakayı derleyerek hastalık kavramını oluşturmuştur5). Bugüne kadar dünyada yaklaşık 300 vaka bildirilmiştir10).
Prevalansın 200.000’de 1’den az olduğu tahmin edilmektedir3). Esas olarak çocuklar ve genç erişkinlerde görülür, ancak bimodal dağılım gösterir ve 50 yaş sonrası başlangıçlı vakalar da vardır. Bazı raporlarda kadın/erkek oranı 1.6:1 olarak bildirilmiş olsa da, net bir cinsiyet veya ırk farkı yoktur.
Uluslararası Vasküler Anomali Çalışmaları Derneği (ISSVA) 2018 sınıflamasında lenfatik malformasyon olarak sınıflandırılmıştır6). Hardegger sınıflamasında tip 4 (Gorham masif osteolizi) olarak yer alır6).
QGorham-Stout hastalığı ne kadar nadirdir?
A
Prevalansı 200.000’de 1’den az olup, dünyada sadece yaklaşık 300 vaka bildirilmiş son derece nadir bir hastalıktır3)10). Çocuklar ve genç erişkinlerde daha sık görülmekle birlikte, her yaşta ortaya çıkabilir.
Şilotoraks: Torasik kanal ve plevral lenfatiklerin tutulumuna bağlı ciddi bir komplikasyon. Sadece konservatif tedavi ile mortalite %69 iken cerrahi müdahale ile %36’ya düşer7).
Asit ve hepatosplenomegali: Abdominal lenfatiklerin tutulumuna bağlı.
Orbital kitle: Orbital tavan ve lateral duvarda kitle oluşumu. Proptoza neden olur.
QGorham-Stout hastalığı gözü de etkiler mi?
A
Orbital kemiklerin (orbital tavan, lateral duvar vb.) tutulumu nadir olmakla birlikte bildirilmiştir. Akut tek taraflı proptoz, görme alanı defekti, göz hareket kısıtlılığı (yukarı, aşağı ve dışa bakışta) ve yüz ağrısına neden olabilir. Ancak orbital tutulum olsa bile oftalmolojik muayenede anormallik saptanmayabilir.
X-ışını: Erken dönemde küçük radyolüsent odaklar görülür, ilerledikçe genişleyip birleşerek kortikal defekt oluşturur. Chung sınıflamasına göre evrelemede kullanılır.
BT: Sklerotik kenarlı sınırlı litik lezyonlar ve kortikal yıkım değerlendirilir 1).
MRG: T1’de düşük sinyal, T2’de yüksek sinyal ve heterojen kontrastlanma gösterir 3). Yumuşak doku invazyonu ve lenfovasküler proliferasyonun yayılımını değerlendirmede üstündür.
Ultrason: Petek benzeri düşük akımlı vasküler lezyonlar ve rulo benzeri ekojenik kümelenmeler görülebilir 1).
SPECT/BT: Lenfatik ve vasküler proliferasyon alanlarında yüksek tutulum, kemik yıkım alanlarında düşük tutulum gösterir 3).
Orbital invazyon: Orbita tavanı ve lateral duvarında kitle olarak izlenir.
Yumuşak dokudan yapılan ilk biyopsi genellikle tanı koydurucu değildir.
Kemik iliği aspirasyonu ve perkütan biyopside ciddi kanama riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Karakteristik patolojik bulgular: Kemik dokusunun fibröz bağ dokusu ve vasküler proliferasyon ile yer değiştirmesi 5). Malign bulgular (hücresel atipi) yoktur 8).
Multipl miyelom ve osteolitik metastazlar: Malign hücre varlığı ile ayırt edilir.
Eozinofilik granülom ve juvenil Paget hastalığı: Patolojik bulgular ve klinik seyir ile ayırt edilir.
Sistemik lenfatik anomali (GLA): GLA, intrakaviter sınırlı multifokal lezyonlardır ve klinik semptomlar hafiftir. GSD, kortikal yıkımla birlikte ilerleyici osteoliz ve lokal yumuşak doku lezyonları ile farklılık gösterir.
Birinci basamak ilaç tedavisi olarak önerilen kombinasyondur.
IFN-α (interferon alfa): VEGF salgılanmasını baskılar ve lenfatik endotel hücre proliferasyonunu inhibe eder.
Bifosfonatlar: Anti-osteoklastik ve anti-anjiyogenik etkilere sahiptir. Tümör hücrelerinde apoptozu indükler ve IL-6’yı normalleştirir. Alendronat (oral) veya zoledronik asit (intravenöz) kullanılır9).
Bir mTOR (memeli rapamisin hedef proteini) inhibitörüdür. VEGF-C aracılı mTOR fosforilasyonunu inhibe ederek lenfatik damar proliferasyonunu baskılar 1).
Klinik çalışmalarda etkinlik oranı: %50-67 1).
Yip ve ark. (2023), 14 aylık bir kız çocuğuna sirolimus 0.5 mg günde iki kez başlayıp kademeli olarak 1.5 mg günde iki keze (hedef çukur değeri 10-15 ng/mL) yükseltmiştir. 12 ayda tama yakın remisyon sağlanmış, 3.5 yıllık tedavi sonrası ilaç kesilmesine rağmen nüks görülmemiştir 1).
Suzuki ve ark. (2022), alendronat + sirolimus kombinasyonu ile 2 yıl sonra kemik oluşumu gözlemlemiştir 7).
mTOR yolunun çift inhibisyonu ile sinerjik etki beklenen bir tedavidir 9). Zoledronik asit, mevalonat yolunu inhibe etmenin yanı sıra mTOR kaskadını da inhibe eder.
Wojciechowska-Durczynska ve ark. (2022), alendronata yanıtsız bir hastaya zoledronik asit + IFN-α uygulamış ve sonunda zoledronik asit + sirolimus kombinasyonu ile plevral efüzyonun kaybolduğunu ve osteolizin durduğunu bildirmiştir 9).
İlaç tedavisinin etkisiz olduğu durumlarda değerlendirilir.
Düşük doz (16-20 Gy): Hastalığın erken evrelerinde kullanılır.
Orta doz (40-45 Gy): Daha etkilidir ancak akciğer ve kalpte uzun dönem komplikasyon riski taşır.
Hyland ve ark. (2024), şilotoraks için torakal vertebra ve sol göğüs duvarına 40 Gy/20 fraksiyon uygulamış ve postoperatif 5 yıl boyunca stabilite gözlemlemiştir 4).
Lokal lezyonlar için önerilir. Yaygın lezyonlarda IFN-α daha etkili kabul edilir.
Rezeksiyon ve kemik grefti/protez ile rekonstrüksiyon: Kemik grefti sonrası rezorpsiyon riski yüksektir; Miao ve ark. (2024), fibula grefti sonrası greft kemiğinin tamamen rezorbe olduğu bir olgu bildirmiştir2).
Spinal füzyon: Skolyoz düzeltmesi ile birlikte yapılır, ancak uzun segment füzyonda başarısızlık oranı %50’ye kadar çıkar3).
Orbital invazyon durumunda: Transkraniyal orbital eksplorasyon/kraniyotomi ile proptozis azaltılabilir, ancak postoperatif görme ve renk görme kaybı riski vardır.
Şilotoraks için cerrahi: Video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS), plörektomi, talk plörodezisi ve torasik duktus ligasyonu seçenekler arasındadır4). Hyland ve ark. (2024), torakotomi + kosta rezeksiyonu + plörektomi + plörodezis ile 5 yıl stabilite sağlamıştır4).
QGorham-Stout hastalığı için kanıtlanmış bir tedavi var mı?
A
Şu anda kanıtlanmış bir tedavi kılavuzu bulunmamaktadır. İlaç tedavisi (IFN-α + bifosfonat ilk seçenek), radyoterapi ve cerrahiyi birleştiren multidisipliner tedavi, her vaka için bireysel olarak seçilir. Son yıllarda sirolimusun (mTOR inhibitörü) etkinliği bildirilmiş ve özellikle bebek ve çocuk vakalarında bir tedavi seçeneği olarak dikkat çekmektedir1).
GSD’nin patogenezi, anormal şekilde çoğalan lenfatik ve vasküler endotel hücrelerinin ürettiği sitokinlerin kemik erimesini hızlandırması ve osteoblast fonksiyonunun baskılanmasına bağlı kemik onarım yetmezliğinin birleşmesiyle oluşur.
VEGF-A: Anjiyogenezi teşvik eder. GSD hastalarında aşırı ekspresyonu bildirilmiştir7). VEGF-A kemik onarımını uyarır, ancak GSD’de osteoblastlar dejenere olduğu ve baskılandığı için onarım gerçekleşmez.
VEGF-C/D: Lenfanjiyogenezi teşvik eder. PI3K→AKT→mTOR yolunu aktive eder9)1) ve lenfatik endotel hücrelerinin anormal proliferasyonunu yönlendirir. Propranolol (beta bloker) yalnızca VEGF-A’yı hedef aldığından, lenfanjiyogenezin baskın olduğu GSD’de yetersiz kaldığı düşünülmektedir1).
IL-6: Osteoklastları aktive eder ve GSD hastalarında yükseldiği doğrulanmıştır9).
M-CSF: Lenfatik endotel hücreleri M-CSF üretir, osteoklast proliferasyonuna → yoğun kemik rezorpsiyonuna neden olur8).
Kemik dokusu fibröz vasküler doku ile yer değiştirir ve normal onarım kemiği (woven bone) oluşmaz7). Kemik hücresi kaynaklı mediyatörler (sklerostin vb.) de osteoblast inhibisyonunda rol oynar. Bu, “kemiğin kaybolması” karakteristik patolojisinin özüdür.
QGorham-Stout hastalığında kemik neden kaybolur?
A
VEGF ve IL-6 gibi sitokinler, anormal şekilde çoğalmış lenfatik ve vasküler endotel hücrelerinden salgılanarak osteoklastları aktive eder. Aynı anda PI3K-AKT-mTOR yolunun aktivasyonu ile lenfatik proliferasyon devam eder. Osteoblastlar dejenere ve inhibe olduğu için kemik onarımı gerçekleşmez. Sonuç olarak kemik dokusu fibröz vasküler doku ile yer değiştirir ve normal kemik kaybolur7)9).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Yip ve ark. (2023), propranolole yanıt vermeyen GSD’li bebeklerde sirolimus monoterapisini uygulayan ilk raporu sunmuştur1). VEGF-A yerine VEGF-C yolunu (lenfanjiyogenez) hedeflemenin önemini göstermiştir. 12 ayda tama yakın remisyon ve 3,5 yıllık tedavi sonrası kesilmesine rağmen nüks olmaması, sirolimusun uzun dönem etkinliğini düşündürmektedir.
Wojciechowska-Durczynska ve ark. (2022), zoledronik asit ve sirolimus kombinasyonu ile mTOR yolunun çift yönlü inhibisyonu stratejisini bildirmiştir9). Zoledronik asit, mevalonat yolu inhibisyonuna ek olarak mTOR kaskadını da inhibe eder ve sirolimus ile sinerjistik etki beklenir. DXA (kemik yoğunluğu ölçümü) ile zamansal kemik yoğunluğu verileri de sunulmuş olup tedavi etkinliğinin objektif değerlendirilmesi mümkün olmuştur.
Gen Mutasyonlarına Dayalı Hedefe Yönelik Tedavi Potansiyeli
Jiao ve ark. (2024), spinal GSD olgusunda KDR, KRAS ve MYC gen mutasyonlarını tanımlamıştır3). KRAS aşırı ekspresyonu olan fare modelinde GSD fenotipi tekrarlanmış ve MEK inhibitörü trametinib ile tedavi etkinliği gösterilmiştir. Bu sonuç, RAS-MAPK yolunu hedefleyen moleküler hedefli tedavi potansiyelini göstermektedir.
Jiao ve ark. (2024), 14 yaşında bir erkek çocuğunda spinal GSD + skolyoz için düzeltici cerrahi (intraoperatif şilöz sızıntı gözlenmiştir) ve sirolimus kombinasyonunu uygulamış ve 2 yıl sonra stabil seyir bildirmiştir3).
Xing ve ark. (2023), GSD ile ilişkili beyin omurilik sıvısı (BOS) kaçağı ve Chiari benzeri serebellar tonsil hernisi olan bir vakada epidural otolog kan yaması uygulayarak minimal invaziv bir şekilde iyileşme sağlandığını bildirmiştir10).
Miao C, Cao Y, Li C. Mandibular Gorham-Stout Disease With Implanted Fibular Resorption. The Journal of craniofacial surgery. 2024;35(2):e171-e172. doi:10.1097/SCS.0000000000009928. PMID:38252530; PMCID:PMC10880927.
Jiao Y, Sun H, Huang Y, Zhao J, Huang X, Cai H, et al. Surgical treatment of Gorham-Stout disease combined with scoliosis: a case report and literature review. BMC musculoskeletal disorders. 2024;25(1):1068. doi:10.1186/s12891-024-08217-z. PMID:39725952; PMCID:PMC11670467.
Hyland LD, Elsayed A, Hawari M. Successful Management of Chronic Chylothorax Secondary to Gorham-Stout Disease. Annals of thoracic surgery short reports. 2024;2(4):665-668. doi:10.1016/j.atssr.2024.06.020. PMID:39790588; PMCID:PMC11708598.
Saify FY, Gosavi S, Jain S, Sood M. Vanishing bone disease: An enigma. Journal of oral and maxillofacial pathology : JOMFP. 2021;25(Suppl 1):S7-S10. doi:10.4103/jomfp.JOMFP_112_20. PMID:34083962; PMCID:PMC8123260.
Momanu A, Caba L, Gorduza NC, Arhire OE, Popa AD, Ianole V, et al. Gorham-Stout Disease with Multiple Bone Involvement-Challenging Diagnosis of a Rare Disease and Literature Review. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2021;57(7). doi:10.3390/medicina57070681. PMID:34356962; PMCID:PMC8304881.
Suzuki N, Cintra FF, Cintra ML, Maciel MG, Amstalden E, Teixeira F, et al. “A case of vanishing bone disease complicated by chylothorax- diagnosis and treatment”. JRSM open. 2022;13(6):20542704221103912. doi:10.1177/20542704221103912. PMID:35774987; PMCID:PMC9237928.
Ahmetgjekaj I, Kola E, Parisapogu A, Hyseni F, Roy P, Hassan A, et al. Gorham-Stout disease, a diagnosis of exclusion. Radiology case reports. 2022;17(9):3243-3246. doi:10.1016/j.radcr.2022.06.016. PMID:35814817; PMCID:PMC9256995.
Wojciechowska-Durczynska K, Zygmunt A, Mikulak M, Ludwisiak M, Lewinski A. Difficult Therapeutic Decisions in Gorham-Stout Disease-Case Report and Review of the Literature. International journal of environmental research and public health. 2022;19(18). doi:10.3390/ijerph191811692. PMID:36141975; PMCID:PMC9517245.
Qian-qian Xing, Meng Miao, Qiao-wei Zhang, Yue Wu, Fei-fang He. Gorham-Stout disease affecting the spine with cerebrospinal fluid leakage and Chiari-like tonsillar herniation: a rare case report and review of literature. BMC Neurol. 2023;23(1). doi:10.1186/s12883-023-03092-y.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
