بیماری گورهام-استاوت (Gorham-Stout disease; GSD) یک بیماری نادر است که با تحلیل پیشرونده استخوان و رشد غیرطبیعی عروق لنفاوی و خونی مشخص میشود. به آن «بیماری استخوان ناپدیدشونده (vanishing bone disease)»، «بیماری استخوان شبح (phantom bone disease)» و «استئولیز عظیم (massive osteolysis)» نیز گفته میشود.
در سال ۱۸۳۸، جکسون (Jackson) اولین بار آن را به عنوان «بازوی بدون استخوان (boneless arm)» گزارش کرد. در سال ۱۹۵۵، گورهام و استاوت (Gorham and Stout) ۲۴ مورد را جمعآوری و مفهوم بیماری را تثبیت کردند5). تاکنون حدود ۳۰۰ مورد در جهان گزارش شده است10).
شیوع این بیماری کمتر از ۱ در ۲۰۰٬۰۰۰ نفر تخمین زده میشود3). عمدتاً در کودکان و بزرگسالان جوان شایع است، اما توزیع دوگانه دارد و مواردی پس از ۵۰ سالگی نیز دیده میشود. نسبت جنسی ۱.۶:۱ (مرد به زن) در برخی گزارشها ذکر شده، اما تفاوت جنسی و نژادی واضحی مشاهده نمیشود.
در طبقهبندی انجمن بینالمللی مطالعه ناهنجاریهای عروقی (ISSVA) ۲۰۱۸، این بیماری در گروه ناهنجاریهای لنفاوی (lymphatic malformation) قرار میگیرد6). در طبقهبندی هاردگر (Hardegger) نیز نوع ۴ (استئولیز عظیم گورهام) محسوب میشود6).
Qبیماری گورهام-استاوت چقدر نادر است؟
A
شیوع این بیماری کمتر از ۱ در ۲۰۰٬۰۰۰ نفر است و تنها حدود ۳۰۰ مورد در جهان گزارش شده که آن را به یک بیماری بسیار نادر تبدیل میکند3)10). اگرچه در کودکان و بزرگسالان جوان شایعتر است، اما بروز آن در تمام گروههای سنی گزارش شده است.
استئولیز پیشرونده: جذب استخوان و نقص قشر استخوان پیشرفت میکند. واکنش استئوبلاستی ضعیف است و تشکیل استخوان طبیعی رخ نمیدهد.
جایگزینی بافت استخوان: مغز استخوان با بافت فیبروواسکولار و تکثیر عروق لنفاوی جایگزین میشود.
مراحل چهارگانه تصویربرداری Chung: (1) نواحی شفاف داخل مدولاری، (2) همآمیختگی نواحی شفاف، (3) تخریب قشر استخوان همراه با نفوذ بافت نرم، (4) جایگزینی بافت استخوان با بافت فیبری9).
ضایعات سیستمیک و احشایی
شیلوتوراکس (افیوژن کیلوس) : یک عارضه جدی ناشی از درگیری مجرای توراسیک و عروق لنفاوی پلور. میزان مرگومیر با درمان محافظهکارانه به تنهایی ۶۹٪ است که با مداخله جراحی به ۳۶٪ کاهش مییابد7).
آسیت و هپاتواسپلنومگالی : ناشی از درگیری عروق لنفاوی شکمی.
نشت مایع مغزی-نخاعی : ممکن است در اثر درگیری مهرهها از ناهنجاری عروق لنفاوی اپیدورال ایجاد شود10).
توده اربیتال : تشکیل توده در سقف و دیواره جانبی اربیت که باعث پروپتوز (برآمدگی چشم) میشود.
Qآیا بیماری گورهام-استاوت چشم را نیز تحت تأثیر قرار میدهد؟
A
درگیری استخوان اربیت (سقف و دیواره جانبی اربیت) نادر است اما گزارش شده است. میتواند باعث پروپتوز حاد یک طرفه، نقص میدان بینایی، محدودیت حرکات چشم (اختلال در نگاه به بالا، پایین و خارج)، و درد صورت شود. با این حال، حتی با درگیری اربیت، ممکن است معاینه چشم طبیعی باشد.
در زیر مقایسه روشهای اصلی تصویربرداری آورده شده است.
روش تصویربرداری
یافتههای مشخصه
کاربرد اصلی
پرتو ایکس
نواحی کوچک شفاف → همجوشی و بزرگشدگی، نقص قشری
غربالگری
سیتی
ارزیابی گستره ضایعات داخل استخوانی و تخریب قشر
تأیید گستره ضایعه
امآرآی
سیگنال بالا در T2 + افزایش کنتراست، سیگنال پایین در T1
ارزیابی بافت نرم و عروق لنفاوی
رادیوگرافی (X-ray): در مراحل اولیه، ضایعات کوچک رادیولوسنت ظاهر میشوند که با پیشرفت، بزرگ و همجوار شده و نقص قشری ایجاد میکنند. برای ارزیابی پیشرفت بر اساس طبقهبندی Chung استفاده میشود.
سیتی اسکن (CT): ضایعات استئولیتیک موضعی با حاشیه اسکلروتیک و تخریب قشر استخوان را ارزیابی میکند 1).
امآرآی (MRI): سیگنال کم در T1، سیگنال زیاد در T2 و افزایش کنتراست ناهمگن را نشان میدهد 3). برای ارزیابی گسترش به بافت نرم و تکثیر عروق لنفاوی عالی است.
سونوگرافی: ممکن است ضایعات عروقی با جریان کم به شکل لانه زنبوری و تجمعات اکوژنیک شبیه رولور را نشان دهد 1).
اسپکت/سیتی (SPECT/CT): در نواحی تکثیر عروق لنفاوی و خونی تجمع بالای رادیودارو و در نواحی تخریب استخوان تجمع کم نشان میدهد 3).
در تهاجم به حدقه: به صورت توده در سقف و دیواره خارجی حدقه دیده میشود.
مولتیپل میلوما و متاستازهای استئولیتیک: با وجود سلولهای بدخیم افتراق داده میشود.
گرانولوم ائوزینوفیلیک و بیماری پاژه جوانان: با یافتههای پاتولوژی و سیر بالینی افتراق داده میشود.
ناهنجاری لنفاوی سیستمیک (GLA): GLA یک ضایعه چندکانونی محدود به داخل مدولاری است و علائم بالینی کمی دارد. GSD با استئولیز پیشرونده همراه با تخریب قشر استخوان و ضایعات بافت نرم موضعی متفاوت است.
این ترکیب به عنوان درمان دارویی خط اول توصیه میشود.
IFN-α (اینترفرون آلفا): ترشح VEGF را مهار کرده و از تکثیر سلولهای اندوتلیال لنفاوی جلوگیری میکند.
بیسفسفوناتها: دارای اثرات ضد استئوکلاست و ضد رگزایی هستند. باعث القای آپوپتوز سلولهای توموری و نرمالسازی IL-6 میشوند. از آلندرونات (خوراکی) یا زولدرونیک اسید (وریدی) استفاده میشود9).
یک مهارکننده mTOR (پروتئین هدف راپامایسین در پستانداران) است. با مهار فسفوریلاسیون mTOR با واسطه VEGF-C، از تکثیر عروق لنفاوی جلوگیری میکند 1).
نرخ پاسخ در کارآزماییهای بالینی: 50 تا 67٪ 1).
Yip و همکاران (2023) در یک دختر ۱۴ ماهه، سیرولیموس را با دوز ۰.۵ میلیگرم دو بار در روز شروع کرده و به تدریج به ۱.۵ میلیگرم دو بار در روز (غلظت هدف ۱۰ تا ۱۵ نانوگرم/میلیلیتر) افزایش دادند. پس از ۱۲ ماه بهبودی تقریباً کامل حاصل شد و پس از قطع درمان پس از ۳.۵ سال، عود مشاهده نشد 1).
Suzuki و همکاران (2022) با ترکیب آلندرونات و سیرولیموس، پس از دو سال تشکیل استخوان را تأیید کردند 7).
این یک روش درمانی است که با مهار دوگانه مسیر mTOR اثر همافزایی مورد انتظار است 9). زولدرونیک اسید علاوه بر مهار مسیر موالونات، آبشار mTOR را نیز مهار میکند.
Wojciechowska-Durczynska و همکاران (2022) گزارش کردند که در یک بیمار مقاوم به آلندرونات، با تجویز زولدرونیک اسید + IFN-α و نهایتاً ترکیب زولدرونیک اسید + سیرولیموس، افیوژن پلور برطرف و لیز استخوان متوقف شد 9).
دوز پایین (۱۶-۲۰ گری): در مراحل اولیه بیماری استفاده میشود.
دوز متوسط (۴۰-۴۵ گری): مؤثرتر است، اما خطر عوارض طولانیمدت ریوی و قلبی دارد.
Hyland و همکاران (۲۰۲۴) برای شیلوتوراکس، ۴۰ گری در ۲۰ جلسه به مهرههای سینهای و دیواره قفسه سینه چپ تابش کردند و پایداری ۵ ساله پس از جراحی را تأیید کردند 4).
برای ضایعات موضعی توصیه میشود. برای ضایعات گسترده، IFN-α مؤثرتر در نظر گرفته میشود.
رزکسیون و بازسازی با پیوند استخوان یا پروتز: خطر جذب مجدد پس از پیوند استخوان بالا است. Miao و همکاران (2024) موردی از جذب کامل استخوان پیوندی پس از پیوند فیبولا را گزارش کردهاند2).
فیوژن ستون فقرات: همراه با اصلاح اسکولیوز انجام میشود، اما نرخ شکست در فیوژن طولانی تا 50% میرسد3).
هنگام تهاجم به مدار چشم: اکتشاف ترانس کرانیال مدار و کرانیوتومی میتواند پروپتوز را کاهش دهد، اما خطر کاهش بینایی و دید رنگی پس از عمل وجود دارد.
جراحی برای شیلوتوراکس: توراکوسکوپی ویدئویی (VATS)، دکورتیکاسیون پلور، پلورودز با تالک و لیگاسیون مجرای توراسیک گزینههایی هستند4). Hyland و همکاران (2024) با توراکوتومی + رزکسیون دنده + دکورتیکاسیون پلور + پلورودز به ثبات 5 ساله دست یافتند4).
Qآیا درمان قطعی برای بیماری گورهام-استاوت وجود دارد؟
A
در حال حاضر هیچ راهنمای درمانی قطعی وجود ندارد. درمان چندوجهی شامل دارودرمانی (IFN-α + بیسفسفونات به عنوان خط اول)، پرتودرمانی و جراحی بر اساس مورد انتخاب میشود. اخیراً اثربخشی سیرولیموس (مهارکننده mTOR) گزارش شده است و بهویژه در نوزادان و کودکان به عنوان گزینه درمانی مورد توجه قرار گرفته است1).
پاتوفیزیولوژی GSD ناشی از ترکیب تسریع استئولیز توسط سیتوکینهای تولیدشده از سلولهای اندوتلیال لنفاوی و عروقی بیشتکثیر یافته و نارسایی ترمیم استخوان به دلیل مهار عملکرد استئوبلاستها است.
VEGF-A: رگزایی را تقویت میکند. بیان بیش از حد آن در بیماران GSD گزارش شده است7). VEGF-A ترمیم استخوان را تحریک میکند، اما در GSD به دلیل تحلیل و مهار استئوبلاستها، ترمیم انجام نمیشود.
VEGF-C/D: لنفرگزایی را تقویت میکند. مسیر PI3K→AKT→mTOR را فعال میکند9)1) و باعث تکثیر غیرطبیعی سلولهای اندوتلیال لنفاوی میشود. پروپرانولول (مسدودکننده بتا) فقط VEGF-A را هدف قرار میدهد، بنابراین در GSD که عمدتاً لنفرگزایی است، ناکافی تلقی میشود1).
IL-6: استئوکلاستها را فعال میکند و افزایش آن در بیماران GSD تأیید شده است9).
M-CSF: سلولهای اندوتلیال لنفاوی M-CSF تولید میکنند که باعث تکثیر استئوکلاستها و جذب گسترده استخوان میشود8).
RANKL: حساسیت سلولهای پیشساز استئوکلاست افزایش یافته است9).
TNF-α: افزایش آن در ضایعات بافت نرم بیماران گزارش شده است.
بافت استخوانی با بافت فیبروواسکولار جایگزین میشود و استخوان ترمیمی طبیعی (woven bone) تشکیل نمیشود7). واسطههای مشتق از سلولهای استخوانی (مانند اسکلروستین) نیز در مهار استئوبلاستها نقش دارند. این ماهیت پاتولوژیک مشخصه «از بین رفتن استخوان» است.
Qچرا در بیماری گورهام-استاوت استخوان از بین میرود؟
A
سیتوکینهایی مانند VEGF و IL-6 از سلولهای اندوتلیال لنفاوی و عروقی که به طور غیرطبیعی تکثیر یافتهاند ترشح میشوند و استئوکلاستها را فعال میکنند. همزمان، فعال شدن مسیر PI3K-AKT-mTOR باعث تداوم تکثیر لنفاوی میشود. استئوبلاستها تحلیل رفته و مهار شدهاند، بنابراین ترمیم استخوان رخ نمیدهد. در نتیجه، بافت استخوانی با بافت فیبروواسکولار جایگزین شده و استخوان طبیعی از بین میرود7)9).
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Yip و همکاران (2023) اولین گزارش از درمان تکدارویی با سیرولیموس را در نوزادان مبتلا به GSD که به پروپرانولول پاسخ ندادهاند، ارائه دادند1). این مطالعه اهمیت هدفگیری مسیر VEGF-C (لنفآنژیوژنز) را به جای VEGF-A نشان داد. بهبودی تقریباً کامل در ۱۲ ماه و عدم عود پس از قطع درمان پس از ۳.۵ سال، نشاندهنده اثربخشی طولانیمدت سیرولیموس است.
Wojciechowska-Durczynska و همکاران (2022) استراتژی مهار دوگانه مسیر mTOR با ترکیب زولدرونیک اسید و سیرولیموس را گزارش کردند9). زولدرونیک اسید علاوه بر مهار مسیر موالونات، آبشار mTOR را نیز مهار میکند و انتظار میرود اثر همافزایی با سیرولیموس داشته باشد. دادههای تراکم استخوان در طول زمان با DXA (سنجش تراکم استخوان) نیز ارائه شده است که امکان ارزیابی عینی اثربخشی درمان را فراهم میکند.
Jiao و همکاران (2024) جهشهای ژنی KDR، KRAS و MYC را در موارد GSD ستون فقرات شناسایی کردند3). فنوتیپ GSD در مدل موشی با بیان بیش از حد KRAS بازتولید شد و اثر درمانی ترامتینیب، یک مهارکننده MEK، نشان داده شد. این نتیجه، امکان درمان هدفمند مولکولی با هدف قرار دادن مسیر RAS-MAPK را نشان میدهد.
Jiao و همکاران (2024) یک پسر ۱۴ ساله مبتلا به GSD ستون فقرات همراه با اسکولیوز را با ترکیب جراحی اصلاحی (که در حین عمل نشت لنف مشاهده شد) و سیرولیموس درمان کردند و پس از ۲ سال، روند پایدار را گزارش کردند3).
Xing et al. (2023) گزارش کردند که در یک مورد نشت مایع مغزی-نخاعی (CSF) مرتبط با GSD و فتق لوزههای مخچهای شبهکیاری، پچ خونی اپیدورال اتولوگ انجام شد و بهبودی با حداقل تهاجم حاصل گردید10).
Miao C, Cao Y, Li C. Mandibular Gorham-Stout Disease With Implanted Fibular Resorption. The Journal of craniofacial surgery. 2024;35(2):e171-e172. doi:10.1097/SCS.0000000000009928. PMID:38252530; PMCID:PMC10880927.
Jiao Y, Sun H, Huang Y, Zhao J, Huang X, Cai H, et al. Surgical treatment of Gorham-Stout disease combined with scoliosis: a case report and literature review. BMC musculoskeletal disorders. 2024;25(1):1068. doi:10.1186/s12891-024-08217-z. PMID:39725952; PMCID:PMC11670467.
Hyland LD, Elsayed A, Hawari M. Successful Management of Chronic Chylothorax Secondary to Gorham-Stout Disease. Annals of thoracic surgery short reports. 2024;2(4):665-668. doi:10.1016/j.atssr.2024.06.020. PMID:39790588; PMCID:PMC11708598.
Saify FY, Gosavi S, Jain S, Sood M. Vanishing bone disease: An enigma. Journal of oral and maxillofacial pathology : JOMFP. 2021;25(Suppl 1):S7-S10. doi:10.4103/jomfp.JOMFP_112_20. PMID:34083962; PMCID:PMC8123260.
Momanu A, Caba L, Gorduza NC, Arhire OE, Popa AD, Ianole V, et al. Gorham-Stout Disease with Multiple Bone Involvement-Challenging Diagnosis of a Rare Disease and Literature Review. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2021;57(7). doi:10.3390/medicina57070681. PMID:34356962; PMCID:PMC8304881.
Suzuki N, Cintra FF, Cintra ML, Maciel MG, Amstalden E, Teixeira F, et al. “A case of vanishing bone disease complicated by chylothorax- diagnosis and treatment”. JRSM open. 2022;13(6):20542704221103912. doi:10.1177/20542704221103912. PMID:35774987; PMCID:PMC9237928.
Ahmetgjekaj I, Kola E, Parisapogu A, Hyseni F, Roy P, Hassan A, et al. Gorham-Stout disease, a diagnosis of exclusion. Radiology case reports. 2022;17(9):3243-3246. doi:10.1016/j.radcr.2022.06.016. PMID:35814817; PMCID:PMC9256995.
Wojciechowska-Durczynska K, Zygmunt A, Mikulak M, Ludwisiak M, Lewinski A. Difficult Therapeutic Decisions in Gorham-Stout Disease-Case Report and Review of the Literature. International journal of environmental research and public health. 2022;19(18). doi:10.3390/ijerph191811692. PMID:36141975; PMCID:PMC9517245.
Qian-qian Xing, Meng Miao, Qiao-wei Zhang, Yue Wu, Fei-fang He. Gorham-Stout disease affecting the spine with cerebrospinal fluid leakage and Chiari-like tonsillar herniation: a rare case report and review of literature. BMC Neurol. 2023;23(1). doi:10.1186/s12883-023-03092-y.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
