Penyakit Gorham-Stout

Poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• Penyakit Gorham-Stout (GSD) adalah penyakit yang sangat langka yang ditandai dengan osteolisis progresif dan proliferasi abnormal pembuluh limfatik dan pembuluh darah, dengan prevalensi kurang dari 1 per 200.000 orang.
• Juga dikenal sebagai “penyakit tulang yang menghilang” (vanishing bone disease), di mana tulang digantikan oleh jaringan fibrovaskular dan menghilang.
• Invasi orbita jarang terjadi, tetapi dapat menyebabkan proptosis, defek lapang pandang, dan keterbatasan gerakan mata.
• Belum ada pedoman pengobatan yang mapan; terapi multimodal meliputi farmakoterapi (IFN-α, bifosfonat, sirolimus), radioterapi, dan pembedahan.
• Kilotoraks merupakan komplikasi serius dan merupakan faktor prognosis yang buruk.
• Mutasi somatik (seperti AKT1, PIK3CA, KRAS) terlibat dalam patogenesis, tetapi tidak ada pola herediter atau laporan kasus familial.
• Diagnosis dan pengobatan dini melalui kolaborasi multidisiplin penting untuk memperbaiki prognosis.

1. Apa itu Penyakit Gorham-Stout

Penyakit Gorham-Stout (Gorham-Stout disease; GSD) adalah penyakit langka yang ditandai dengan osteolisis progresif dan proliferasi abnormal pembuluh limfatik dan pembuluh darah. Juga disebut “penyakit tulang yang menghilang” (vanishing bone disease), “phantom bone disease”, atau “massive osteolysis”.

Pertama kali dilaporkan oleh Jackson pada tahun 1838 sebagai “lengan tanpa tulang” (boneless arm). Pada tahun 1955, Gorham dan Stout mengumpulkan 24 kasus dan menetapkan konsep penyakit ini⁵⁾. Hingga saat ini, terdapat sekitar 300 laporan kasus di seluruh dunia¹⁰⁾.

Prevalensi diperkirakan kurang dari 1 per 200.000 orang³⁾. Terutama sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, namun memiliki distribusi bimodal dengan kasus onset setelah usia 50 tahun. Rasio jenis kelamin dilaporkan 1,6:1, namun tidak ada perbedaan jenis kelamin atau ras yang jelas.

Dalam klasifikasi International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) 2018, penyakit ini diklasifikasikan sebagai malformasi limfatik (lymphatic malformation)⁶⁾. Dalam klasifikasi Hardegger, termasuk tipe 4 (Gorham’s massive osteolysis)⁶⁾.

Q Seberapa langka penyakit Gorham-Stout?

A

Prevalensi diperkirakan kurang dari 1 per 200.000 orang, dan hanya sekitar 300 kasus yang dilaporkan di seluruh dunia, menjadikannya penyakit yang sangat langka³⁾¹⁰⁾. Sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, namun kasus telah dilaporkan pada semua kelompok usia.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Nyeri tulang lokal: Gejala yang paling umum. Nyeri sesuai dengan lokasi invasi.
• Kelemahan, pembengkakan, dan gangguan fungsi anggota gerak: Terjadi seiring progresi osteolisis.
• Tanpa gejala hingga fraktur patologis: Kadang ditemukan saat fraktur akibat trauma ringan.
• Gejala pernapasan: Dispnea akibat kilotoraks (akumulasi cairan pleura berlemak)⁴⁾⁶⁾.
• Gejala neurologis: Skoliosis, paraplegia, dan sakit kepala dapat terjadi saat invasi vertebra³⁾¹⁰⁾.

Gejala mata (jarang)

Invasi orbita jarang terjadi, namun gejala berikut telah dilaporkan.

• Nyeri wajah dan proptosis unilateral akut (penonjolan bola mata)
• Defek lapang pandang & keratopati superfisial
• Keterbatasan gerak bola mata: gangguan elevasi, depresi, dan abduksi

Bahkan pada kasus invasi orbita, pemeriksaan oftalmologi dan fundus mungkin tidak menunjukkan kelainan.

Temuan Klinis

Lesi Tulang & Lokal

Osteolisis progresif: Resorpsi tulang dan defek kortikal yang progresif. Reaksi osteoblas minimal, pembentukan tulang normal tidak terjadi.

Penggantian jaringan tulang: Sumsum tulang digantikan oleh jaringan fibrovaskular dan proliferasi limfatik.

Klasifikasi gambar Chung 4 tahap: (1) Lesi radiolusen intrameduler, (2) Fusi lesi radiolusen, (3) Destruksi kortikal + infiltrasi jaringan lunak, (4) Jaringan tulang digantikan oleh jaringan fibrotik⁹⁾.

Lesi sistemik dan organ dalam

Kilotoraks: Komplikasi serius akibat invasi duktus toraks dan pembuluh limfe pleura. Angka kematian dengan terapi konservatif saja mencapai 69%, menurun menjadi 36% dengan intervensi bedah⁷⁾.

Asites dan hepatosplenomegali: Akibat invasi pembuluh limfe abdomen.

Kebocoran cairan serebrospinal: Dapat terjadi akibat kelainan pembuluh limfe epidural saat invasi vertebra¹⁰⁾.

Massa orbita: Pembentukan massa di atap dan dinding lateral orbita. Menyebabkan proptosis.

Q Apakah penyakit Gorham-Stout juga memengaruhi mata?

A

Invasi ke tulang orbita (atap dan dinding lateral orbita) jarang terjadi namun telah dilaporkan. Dapat menyebabkan proptosis akut unilateral, defek lapang pandang, keterbatasan gerakan bola mata (gangguan elevasi, depresi, dan abduksi), serta nyeri wajah. Namun, meskipun terdapat invasi orbita, pemeriksaan oftalmologi mungkin tidak menunjukkan kelainan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab saat ini tidak diketahui. Peradangan, pubertas, dan trauma diketahui dapat menjadi faktor pemicu.

Mutasi somatik berikut telah dilaporkan:

• Mutasi AKT1/PIK3CA: Terlibat dalam aktivasi jalur PI3K-AKT-mTOR.
• Mutasi KRAS (p.G12V): Dikonfirmasi pada sel endotel limfatik. Model tikus menunjukkan reproduksi fenotip GSD³⁾.
• Mutasi gen KDR/MYC: Dilaporkan pada beberapa kasus³⁾.
• Mutasi somatik NRAS: Dilaporkan bersama dengan mutasi jalur PI3K⁸⁾.

Tidak ada laporan kasus keluarga, dan pola herediter belum dikonfirmasi³⁾⁸⁾. Faktor lingkungan juga belum ditetapkan⁹⁾.

Tambahan Spesialis

GSD telah dilaporkan dalam bentuk kongenital dan didapat. Rentang usia onset luas, mulai dari bayi hingga lanjut usia. Intervensi pencegahan untuk kelompok risiko tertentu belum ditetapkan saat ini.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis pasti memerlukan kombinasi pencitraan, patologi, biopsi, dan eksklusi penyakit lain.

Pemeriksaan Pencitraan

Berikut adalah perbandingan pemeriksaan pencitraan utama.

Metode Pemeriksaan	Temuan Karakteristik	Penggunaan Utama
X-ray	Fokus radiolusen kecil → fusi/perluasan, defek kortikal	Skrining
CT	Luas lesi intraoseus, evaluasi destruksi kortikal	Konfirmasi luas lesi
MRI	Hiperintens T2 + peningkatan kontras, hipointens T1	Evaluasi jaringan lunak dan limfatik

• X-ray: Awalnya muncul lesi radiolusen kecil, yang seiring perkembangan membesar dan menyatu menyebabkan defek kortikal. Digunakan untuk penilaian progresivitas berdasarkan klasifikasi Chung.
• CT: Mengevaluasi lesi osteolitik fokal dengan tepi sklerotik dan destruksi kortikal¹⁾.
• MRI: Menunjukkan sinyal rendah pada T1, sinyal tinggi pada T2, dan peningkatan kontras yang heterogen³⁾. Unggul dalam menilai invasi jaringan lunak dan luasnya proliferasi limfovaskular.
• Ultrasonografi: Dapat menunjukkan lesi vaskular aliran rendah seperti sarang lebah, serta agregat ekogenisitas seperti rol¹⁾.
• Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)/CT: Menunjukkan akumulasi tinggi di area proliferasi limfatik dan vaskular, serta akumulasi rendah di area destruksi tulang³⁾.
• Saat invasi orbita: Tampak sebagai massa di atap dan dinding lateral orbita.

Patologi dan Biopsi

• Biopsi awal jaringan lunak seringkali tidak memberikan diagnosis.
• Pertimbangkan risiko perdarahan berat pada biopsi sumsum tulang dan biopsi perkutan.
• Temuan patologis khas: Jaringan tulang digantikan oleh jaringan ikat fibrosa dan proliferasi vaskular ⁵⁾. Tidak ditemukan keganasan (atipia sel) ⁸⁾.
• Imunohistokimia: Positif CD31 (penanda endotel vaskular) ¹⁾, positif D2-40/podoplanin (penanda limfatik) ⁷⁾.

Kriteria Diagnostik Heffez (8 item)

Kriteria diagnostik ini digunakan untuk diagnosis pasti GSD ⁸⁾⁵⁾.

1. Respons osteoblas minimal atau tidak ada
2. Biopsi tulang menunjukkan proliferasi vaskular dan osteolisis
3. Tidak ada atipia sel endotel
4. Bukti resorpsi tulang progresif lokal
5. Lesi non-ekspansif dan non-ulseratif
6. Tidak adanya lesi visceral
7. Pola pencitraan osteolitik
8. Eksklusi penyakit herediter, metabolik, neoplastik, imun, dan infeksi

Diagnosis Banding

• Multiple myeloma dan metastasis osteolitik: Dibedakan dengan adanya sel ganas.
• Granuloma eosinofilik dan penyakit Paget juvenil: Dibedakan berdasarkan temuan patologis dan perjalanan klinis.
• Limfangiomatosis sistemik (GLA) : GLA adalah lesi multifokal terbatas intrakavitas dengan gejala klinis minimal. GSD berbeda karena merupakan osteolisis progresif dengan destruksi kortikal dan disertai lesi jaringan lunak lokal.

5. Terapi Standar

Tidak ada pedoman terapi yang mapan untuk GSD. Perawatan multidisiplin disesuaikan dengan setiap kasus.

Terapi Obat

IFN-α2b + Bisfosfonat

Ini adalah kombinasi yang direkomendasikan sebagai terapi obat lini pertama.

• IFN-α (interferon alfa) : Menekan sekresi VEGF dan menghambat proliferasi sel endotel limfatik.
• Bisfosfonat : Memiliki efek anti-osteoklas dan anti-angiogenik. Menginduksi apoptosis sel tumor dan menormalkan IL-6. Alendronat (oral) atau asam zoledronat (intravena) digunakan⁹⁾.

Sirolimus (Rapamycin)

Inhibitor mTOR (target protein rapamycin mamalia). Menghambat fosforilasi mTOR yang dimediasi VEGF-C, menekan proliferasi limfatik ¹⁾.

• Tingkat efektivitas dalam uji klinis: 50–67% ¹⁾.
• Yip et al. (2023) melaporkan pada bayi perempuan 14 bulan, sirolimus 0,5 mg dua kali sehari ditingkatkan secara bertahap menjadi 1,5 mg dua kali sehari (target trough 10–15 ng/mL). Remisi hampir lengkap dalam 12 bulan, tidak ada kekambuhan setelah penghentian setelah 3,5 tahun pemberian ¹⁾.
• Suzuki et al. (2022) mengonfirmasi pembentukan tulang setelah 2 tahun dengan kombinasi alendronat + sirolimus ⁷⁾.

Kombinasi Asam Zoledronat + Sirolimus

Terapi ini diharapkan memberikan efek sinergis melalui inhibisi ganda jalur mTOR ⁹⁾. Asam zoledronat selain menghambat jalur mevalonat juga menghambat kaskade mTOR.

Wojciechowska-Durczynska dkk. (2022) melaporkan bahwa pada kasus yang tidak responsif terhadap alendronat, pemberian asam zoledronat + IFN-α, dan akhirnya kombinasi asam zoledronat + sirolimus berhasil menghilangkan efusi pleura dan menghentikan osteolisis ⁹⁾.

Terapi obat lainnya

• Kalsium + vitamin D, vitamin C & K: untuk membantu metabolisme tulang⁸⁾.
• Bevacizumab (antibodi anti-VEGF): dilaporkan digunakan pada beberapa kasus.

Radioterapi

Dipertimbangkan jika terapi obat tidak efektif.

• Dosis rendah (16–20 Gy): digunakan pada tahap awal penyakit.
• Dosis sedang (40–45 Gy): lebih efektif, tetapi memiliki risiko komplikasi jangka panjang pada paru-paru dan jantung.
• Hyland et al. (2024) melaporkan pemberian 40 Gy/20 fraksi pada vertebra torakalis dan dinding dada kiri untuk kilotoraks, dan kondisi stabil selama 5 tahun pascaoperasi⁴⁾.
• Direkomendasikan untuk lesi lokal. Untuk lesi yang luas, IFN-α dianggap lebih efektif.

Operasi

• Reseksi dan rekonstruksi dengan cangkok tulang atau prostesis: Risiko resorpsi ulang setelah cangkok tulang tinggi; Miao et al. (2024) melaporkan kasus resorpsi total cangkok tulang fibula ²⁾.
• Fusi tulang belakang: Dilakukan bersamaan dengan koreksi skoliosis, namun tingkat kegagalan fusi segmen panjang mencapai 50% ³⁾.
• Saat invasi orbita: Eksplorasi orbita transkranial dan kraniotomi dapat mengurangi proptosis, namun terdapat risiko penurunan ketajaman penglihatan dan persepsi warna pascaoperasi.
• Operasi untuk kilotoraks: Pilihan meliputi torakoskopi (VATS), dekortikasi pleura, pleurodesis talk, dan ligasi duktus torasikus ⁴⁾. Hyland et al. (2024) mencapai stabilitas 5 tahun dengan torakotomi + reseksi iga + dekortikasi pleura + pleurodesis ⁴⁾.

Perhatian dalam Penanganan

• Karena tidak ada pedoman yang mapan, penanganan harus didiskusikan secara multidisiplin di fasilitas khusus.
• Cangkok tulang memiliki risiko resorpsi yang tinggi, sehingga diperlukan perawatan yang cermat pada tulang cangkok ²⁾.
• Kilotoraks adalah komplikasi yang mengancam jiwa, dengan angka kematian dilaporkan sebesar 69% jika hanya dengan terapi konservatif ⁷⁾. Intervensi bedah dini perlu dipertimbangkan.
• Sirolimus memiliki efek imunosupresif, sehingga perlu memantau kadar trough sambil memperhatikan risiko infeksi.

Q Apakah ada terapi yang mapan untuk penyakit Gorham-Stout?

A

Saat ini belum ada pedoman terapi yang mapan. Terapi multimodal yang menggabungkan farmakoterapi (IFN-α + bisfosfonat sebagai lini pertama), radioterapi, dan pembedahan dipilih berdasarkan kasus per kasus. Akhir-akhir ini, efektivitas sirolimus (inhibitor mTOR) telah dilaporkan, dan menarik perhatian sebagai pilihan terapi terutama pada kasus bayi dan anak ¹⁾.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Patogenesis Rinci

Patogenesis GSD terjadi karena kombinasi percepatan osteolisis akibat sitokin yang diproduksi oleh sel endotel limfatik dan vaskular yang berproliferasi abnormal, serta gangguan perbaikan tulang akibat penekanan fungsi osteoblas.

Sitokin Utama dan Mekanisme Molekuler

• VEGF-A: Mendorong angiogenesis. Ekspresi berlebih telah dilaporkan pada pasien GSD⁷⁾. VEGF-A merangsang perbaikan tulang, tetapi pada GSD, osteoblas mengalami degenerasi dan terhambat sehingga perbaikan tidak terjadi.
• VEGF-C/D: Mendorong limfangiogenesis. Mengaktifkan jalur PI3K→AKT→mTOR⁹⁾¹⁾, mendorong proliferasi abnormal sel endotel limfatik. Propranolol (penghambat beta) hanya menargetkan VEGF-A, sehingga dianggap tidak cukup untuk GSD yang didominasi limfangiogenesis¹⁾.
• IL-6: Mengaktifkan osteoklas, dan peningkatannya telah dikonfirmasi pada pasien GSD⁹⁾.
• M-CSF: Sel endotel limfatik memproduksi M-CSF, menyebabkan proliferasi osteoklas→resorpsi tulang masif⁸⁾.
• RANKL: Sensitivitas sel prekursor osteoklas meningkat⁹⁾.
• TNF-α: Peningkatan telah dilaporkan pada lesi jaringan lunak pasien.
• PDGF-BB: Faktor pertumbuhan yang terkait dengan limfangiogenesis⁸⁾.

Akibat Osteolisis

Jaringan tulang digantikan oleh jaringan fibrovaskular, dan tulang perbaikan normal (woven bone) tidak terbentuk⁷⁾. Mediator yang berasal dari sel tulang (seperti sklerostin) juga berperan dalam penghambatan osteoblas. Inilah esensi dari kondisi patologis khas di mana “tulang menghilang”.

Q Mengapa tulang menghilang pada penyakit Gorham-Stout?

A

Sitokin seperti VEGF dan IL-6 disekresikan oleh sel endotel limfatik dan vaskular yang berproliferasi secara abnormal, mengaktifkan osteoklas. Pada saat yang sama, aktivasi jalur PI3K-AKT-mTOR mempertahankan proliferasi limfatik. Osteoblas mengalami degenerasi dan terhambat, sehingga perbaikan tulang tidak terjadi. Akibatnya, jaringan tulang digantikan oleh jaringan fibrovaskular, dan tulang normal menghilang⁷⁾⁹⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Efikasi Sirolimus sebagai Monoterapi dan Target Limfangiogenesis

Yip et al. (2023) melaporkan kasus pertama terapi tunggal sirolimus pada bayi GSD yang tidak responsif terhadap propranolol¹⁾. Hal ini menunjukkan pentingnya menargetkan jalur VEGF-C (limfangiogenesis), bukan VEGF-A. Perjalanan penyakit yang mencapai remisi hampir sempurna dalam 12 bulan dan tidak kambuh setelah penghentian terapi setelah 3,5 tahun menunjukkan efektivitas jangka panjang sirolimus.

Terapi kombinasi asam zoledronat + sirolimus

Wojciechowska-Durczynska dkk. (2022) melaporkan strategi penghambatan ganda jalur mTOR dengan kombinasi asam zoledronat dan sirolimus⁹⁾. Asam zoledronat tidak hanya menghambat jalur mevalonat tetapi juga menghambat kaskade mTOR, sehingga diharapkan efek sinergis dengan sirolimus. Data kepadatan tulang serial dengan DXA (pengukuran kepadatan tulang) juga disajikan, memungkinkan evaluasi objektif efek terapi.

Potensi terapi target berdasarkan mutasi gen

Jiao et al. (2024) mengidentifikasi mutasi gen KDR, KRAS, dan MYC pada kasus GSD vertebra³⁾. Model tikus dengan overexpression KRAS menunjukkan fenotip GSD, dan efek terapi dengan trametinib, inhibitor MEK, terbukti. Hasil ini menunjukkan potensi terapi target molekuler yang menargetkan jalur RAS-MAPK.

Operasi korektif + sirolimus untuk GSD vertebra

Jiao et al. (2024) melaporkan kasus anak laki-laki usia 14 tahun dengan GSD vertebra dan skoliosis yang menjalani operasi korektif (dengan kebocoran kilus intraoperatif) dikombinasikan dengan sirolimus, dengan perjalanan stabil setelah 2 tahun³⁾.

Manajemen kebocoran CSF dengan patch darah epidural autologus

Xing et al. (2023) melaporkan bahwa pada kasus kebocoran cairan serebrospinal (CSF) terkait GSD dan herniasi tonsil serebelar seperti Chiari, pemberian patch darah autologus epidural memberikan perbaikan dengan pendekatan minimal invasif¹⁰⁾.

---

8. Referensi

1. Yip SWY, Griffith JF, Tong CSL, Lacambra MD, Cheng FWT. Gorham-Stout disease: remission with sirolimus therapy. BJR case reports. 2023;9(6):20230032. doi:10.1259/bjrcr.20230032. PMID:37928714; PMCID:PMC10621585.
2. Miao C, Cao Y, Li C. Mandibular Gorham-Stout Disease With Implanted Fibular Resorption. The Journal of craniofacial surgery. 2024;35(2):e171-e172. doi:10.1097/SCS.0000000000009928. PMID:38252530; PMCID:PMC10880927.
3. Jiao Y, Sun H, Huang Y, Zhao J, Huang X, Cai H, et al. Surgical treatment of Gorham-Stout disease combined with scoliosis: a case report and literature review. BMC musculoskeletal disorders. 2024;25(1):1068. doi:10.1186/s12891-024-08217-z. PMID:39725952; PMCID:PMC11670467.
4. Hyland LD, Elsayed A, Hawari M. Successful Management of Chronic Chylothorax Secondary to Gorham-Stout Disease. Annals of thoracic surgery short reports. 2024;2(4):665-668. doi:10.1016/j.atssr.2024.06.020. PMID:39790588; PMCID:PMC11708598.
5. Saify FY, Gosavi S, Jain S, Sood M. Vanishing bone disease: An enigma. Journal of oral and maxillofacial pathology : JOMFP. 2021;25(Suppl 1):S7-S10. doi:10.4103/jomfp.JOMFP_112_20. PMID:34083962; PMCID:PMC8123260.
6. Momanu A, Caba L, Gorduza NC, Arhire OE, Popa AD, Ianole V, et al. Gorham-Stout Disease with Multiple Bone Involvement-Challenging Diagnosis of a Rare Disease and Literature Review. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2021;57(7). doi:10.3390/medicina57070681. PMID:34356962; PMCID:PMC8304881.
7. Suzuki N, Cintra FF, Cintra ML, Maciel MG, Amstalden E, Teixeira F, et al. “A case of vanishing bone disease complicated by chylothorax- diagnosis and treatment”. JRSM open. 2022;13(6):20542704221103912. doi:10.1177/20542704221103912. PMID:35774987; PMCID:PMC9237928.
8. Ahmetgjekaj I, Kola E, Parisapogu A, Hyseni F, Roy P, Hassan A, et al. Gorham-Stout disease, a diagnosis of exclusion. Radiology case reports. 2022;17(9):3243-3246. doi:10.1016/j.radcr.2022.06.016. PMID:35814817; PMCID:PMC9256995.
9. Wojciechowska-Durczynska K, Zygmunt A, Mikulak M, Ludwisiak M, Lewinski A. Difficult Therapeutic Decisions in Gorham-Stout Disease-Case Report and Review of the Literature. International journal of environmental research and public health. 2022;19(18). doi:10.3390/ijerph191811692. PMID:36141975; PMCID:PMC9517245.
10. Qian-qian Xing, Meng Miao, Qiao-wei Zhang, Yue Wu, Fei-fang He. Gorham-Stout disease affecting the spine with cerebrospinal fluid leakage and Chiari-like tonsillar herniation: a rare case report and review of literature. BMC Neurol. 2023;23(1). doi:10.1186/s12883-023-03092-y.