骨·局部病变
进行性骨溶解：骨吸收和皮质缺损逐渐进展。成骨细胞反应微弱，正常骨形成不发生。
骨组织替代：骨髓被纤维血管组织和淋巴管增生组织替代。
Chung影像4阶段：(1)髓内透亮灶，(2)透亮灶融合，(3)皮质破坏+软组织浸润，(4)骨组织被纤维组织替代9)。
戈勒姆-斯托特病
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是戈勒姆-斯托特病
Section titled “1. 什么是戈勒姆-斯托特病”戈勒姆-斯托特病（Gorham-Stout disease; GSD）是一种以进行性骨溶解和淋巴管、血管异常增殖为特征的罕见疾病。也被称为“消失性骨病”、“幻影骨病”或“大块骨溶解症”。
1838年Jackson首次报告为“无骨手臂”。1955年Gorham和Stout总结了24例病例，确立了该疾病的概念5)。迄今为止，全球约有300例报告10)。
患病率估计低于20万分之一3)。主要好发于儿童和年轻成人，但呈双峰分布，也有50岁以后发病的病例。有报告称男女比例为1.6:1，但未发现明确的性别或种族差异。
在国际血管瘤和血管畸形学会（ISSVA）2018年分类中，该病被归类为淋巴管畸形6)。在Hardegger分类中，属于4型（Gorham大块骨溶解症）6)。
Q
戈勒姆-斯托特病有多罕见？
A
患病率低于20万分之一，全球报告仅约300例，是一种极为罕见的疾病3)10)。好发于儿童和年轻成人，但所有年龄组均有发病报告。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 局部骨痛：最常见的症状。表现为与受累部位一致的疼痛。
- 患肢无力、肿胀、功能障碍：随着骨溶解进展而出现。
- 无症状至病理性骨折：有时因轻微外伤导致骨折而被发现。
- 呼吸系统症状：乳糜胸（含脂肪的胸腔积液）引起的呼吸困难4)6)。
- 神经症状：脊柱受累时可能出现侧弯、截瘫、头痛3)10)。
眼部症状（罕见）
Section titled “眼部症状（罕见）”眼眶受累罕见，但已有以下症状的报道。
- 面部疼痛、急性单侧眼球突出（proptosis）
- 视野缺损·表层角膜病变
- 眼球运动受限：上转、下转、外转障碍
即使有眼眶侵犯，眼科检查和眼底检查也可能无异常发现。
全身及内脏病变
乳糜胸：胸导管及胸膜淋巴管受累导致的严重并发症。仅保守治疗时死亡率为69%，手术干预可降至36%7)。
腹水及肝脾肿大：腹部淋巴管受累所致。
脑脊液漏：脊柱受累时可能因硬膜外淋巴管异常而发生10)。
眼眶肿块：眼眶顶壁及外侧壁形成肿块，可导致眼球突出。
Q
戈勒姆-斯托特病会影响眼睛吗？
A
眼眶骨（如眼眶顶壁、外侧壁）受累虽罕见但有报道。可引起急性单侧眼球突出、视野缺损、眼球运动受限（上转、下转、外转障碍）及面部疼痛等。但即使有眼眶受累，眼科检查也可能无异常发现。
3. 病因与危险因素
Section titled “3. 病因与危险因素”目前病因不明。已知炎症、青春期、外伤可能成为诱因。
已报道以下体细胞突变：
- AKT1/PIK3CA突变：参与PI3K-AKT-mTOR通路的激活。
- KRAS（p.G12V）突变：在淋巴管内皮细胞中确认。小鼠模型显示可重现GSD表型3)。
- KDR/MYC基因突变：部分病例中报道3)。
- NRAS体细胞突变：与PI3K通路突变一同报道8)。
未见家族病例报道，未确认遗传模式3)8)。环境因素也尚未确定9)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”确诊需要结合影像学检查、病理学检查和活检，并排除其他疾病。
以下为主要影像学检查的比较。
| 检查方法 | 特征性表现 | 主要用途 |
|---|---|---|
| X线 | 小透亮区→融合、扩大，皮质缺损 | 筛查 |
| CT | 骨内病变范围、皮质破坏评估 | 确认病变范围 |
| MRI | T2高信号+增强强化，T1低信号 | 软组织、淋巴管评估 |
- X线：早期出现小的放射透亮病灶，随着进展扩大融合导致皮质缺损。用于基于Chung分类的进展程度评估。
- CT：评估伴有硬化边缘的局限性溶骨性病变和皮质破坏1)。
- MRI：表现为T1低信号、T2高信号、不均匀强化3)。擅长评估软组织浸润和淋巴血管增殖的范围。
- 超声：可见蜂窝状低流速血管性病变、漩涡样回声亮度凝集体1)。
- 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）/CT：淋巴管和血管增殖部位呈高摄取，骨破坏部位呈低摄取3)。
- 眼眶侵犯时：表现为眼眶顶壁和外侧壁的肿块。
- 软组织初次活检常无法确诊。
- 骨髓穿刺和经皮活检需考虑重度出血风险。
- 特征性病理表现：骨组织被纤维结缔组织和血管增生取代5)。无恶性表现（细胞异型性）8)。
- 免疫组织化学：CD31阳性（血管内皮标志物）1)，D2-40/podoplanin阳性（淋巴管标志物）7)。
Heffez诊断标准（8项）
Section titled “Heffez诊断标准（8项）”这是用于确诊GSD的诊断标准8)5)。
- 最小或无成骨细胞反应
- 显示血管增生和骨溶解的骨活检
- 无内皮细胞异型性
- 局部进行性骨吸收的证据
- 非膨胀性、非溃疡性病变
- 无内脏病变
- 骨溶解性影像模式
- 排除遗传性、代谢性、肿瘤性、免疫性、感染性疾病
- 多发性骨髓瘤、骨溶解性转移：通过恶性细胞的存在进行鉴别。
- 嗜酸性肉芽肿、幼年性佩吉特病：通过病理表现和临床病程进行鉴别。
- 全身性淋巴管异常症（GLA）：GLA是局限于髓腔内的多灶性病变，临床症状不明显。GSD则伴有皮质破坏的进行性骨溶解和局部软组织病变，两者不同。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”GSD尚无确立的治疗指南。根据具体病例进行多学科治疗。
IFN-α2b＋双膦酸盐
Section titled “IFN-α2b＋双膦酸盐”这是推荐作为一线药物疗法的组合。
- IFN-α（干扰素α）：抑制VEGF分泌，阻碍淋巴管内皮细胞增殖。
- 双膦酸盐：具有抗破骨细胞和抗血管生成作用。诱导肿瘤细胞凋亡，使IL-6正常化。使用阿仑膦酸钠（口服）或唑来膦酸（静脉注射）9)。
西罗莫司（雷帕霉素）
Section titled “西罗莫司（雷帕霉素）”mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂。通过抑制VEGF-C介导的mTOR磷酸化，抑制淋巴管增生1)。
- 临床试验有效率：50~67%1)。
- Yip等人（2023）对14月龄女童给予西罗莫司0.5 mg每日两次，逐步增量至1.5 mg每日两次（目标谷浓度10~15 ng/mL）。12个月时接近完全缓解，停药3.5年后未见复发1)。
- Suzuki等人（2022）报道阿仑膦酸钠联合西罗莫司治疗2年后观察到骨形成7)。
唑来膦酸联合西罗莫司
Section titled “唑来膦酸联合西罗莫司”该疗法期望通过双重抑制mTOR通路产生协同效应9)。唑来膦酸除抑制甲羟戊酸通路外，还可抑制mTOR级联反应。
Wojciechowska-Durczynska等人（2022）报道，对阿仑膦酸钠无效的病例给予唑来膦酸+IFN-α，最终通过唑来膦酸+西罗莫司联合治疗实现胸腔积液消失和骨溶解停止9)。
其他药物治疗
Section titled “其他药物治疗”- 钙+维生素D、维生素C/K：用于辅助骨代谢8)。
- 贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）：部分病例有使用报告。
药物治疗无效时考虑。
- 低剂量（16~20 Gy）：用于疾病早期阶段。
- 中等剂量（40~45 Gy）：效果更佳，但有肺部和心脏长期并发症风险。
- Hyland等人（2024）对乳糜胸患者采用40 Gy/20次分割照射胸椎和左胸壁，术后5年稳定4)。
- 推荐用于局部病变。对于广泛病变，IFN-α被认为更有效。
- 切除与骨移植/假体重建：骨移植后再吸收风险高，Miao等人（2024）报告了一例腓骨移植后移植骨完全吸收的病例2)。
- 脊柱固定术：与侧弯矫正联合进行，但长节段固定的失败率高达50%3)。
- 眼眶侵犯时：经颅眼眶探查/开颅术可减轻眼球突出，但术后存在视力和色觉下降的风险。
- 乳糜胸手术：胸腔镜手术（VATS）、胸膜剥脱术、滑石粉粘连术、胸导管结扎是可选方案4)。Hyland等人（2024）通过开胸术+肋骨切除+胸膜剥脱术+粘连术实现了5年稳定4)。
Q
戈勒姆-斯托特病是否有确定的治疗方法？
A
目前尚无确定的治疗指南。根据个体病例选择药物疗法（IFN-α+双膦酸盐为一线治疗）、放射疗法和手术相结合的多学科治疗。近年来，西罗莫司（mTOR抑制剂）的有效性已有报道，尤其作为婴幼儿及儿童病例的治疗选择备受关注1)。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”GSD的病理机制是异常增殖的淋巴管及血管内皮细胞产生的细胞因子促进骨溶解，同时抑制成骨细胞功能导致骨修复障碍，两者共同作用所致。
主要细胞因子与分子机制
Section titled “主要细胞因子与分子机制”- VEGF-A：促进血管新生。在GSD患者中已有过表达报道7)。VEGF-A可刺激骨修复，但在GSD中由于成骨细胞变性、受抑制，无法实现修复。
- VEGF-C/D：促进淋巴管新生。激活PI3K→AKT→mTOR通路9)1)，驱动淋巴管内皮细胞异常增殖。普萘洛尔（β受体阻滞剂）仅靶向VEGF-A，因此对于以淋巴管新生为主的GSD效果不佳1)。
- IL-6：激活破骨细胞，在GSD患者中已确认升高9)。
- M-CSF：淋巴管内皮细胞产生M-CSF，导致破骨细胞增殖→大量骨吸收8)。
- RANKL：破骨细胞前体细胞敏感性增强9)。
- TNF-α：在患者软组织病变中已有升高报道。
- PDGF-BB：与淋巴管新生相关的生长因子8)。
骨溶解的结果
Section titled “骨溶解的结果”骨组织被纤维血管组织取代，不形成正常的修复骨（编织骨）7)。骨细胞来源的介质（如硬骨素）也参与抑制成骨细胞。这就是“骨消失”这一特征性病理的本质。
Q
为什么戈勒姆-斯托特病会导致骨消失？
A
VEGF和IL-6等细胞因子由异常增殖的淋巴管和血管内皮细胞分泌，激活破骨细胞。同时，PI3K-AKT-mTOR通路的激活使淋巴管持续增殖。成骨细胞因变性和抑制而无法进行骨修复。结果，骨组织被纤维血管组织取代，正常骨消失7)9)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”西罗莫司单药疗效与淋巴管新生靶点
Section titled “西罗莫司单药疗效与淋巴管新生靶点”Yip等人（2023）首次报道了对普萘洛尔无效的GSD婴儿使用西罗莫司单药治疗1)。该研究显示了靶向VEGF-C通路（淋巴管生成）而非VEGF-A的重要性。12个月时达到接近完全缓解，停药后3.5年无复发，提示西罗莫司的长期有效性。
唑来膦酸联合西罗莫司治疗
Section titled “唑来膦酸联合西罗莫司治疗”Wojciechowska-Durczynska等人（2022）报告了唑来膦酸与西罗莫司联合使用以双重抑制mTOR通路的策略9)。唑来膦酸除抑制甲羟戊酸通路外，还抑制mTOR级联反应，有望与西罗莫司产生协同效应。研究还提供了通过DXA（骨密度测量）获得的纵向骨密度数据，实现了治疗效果的客观评估。
基于基因突变的靶向治疗可能性
Section titled “基于基因突变的靶向治疗可能性”Jiao等人（2024）在脊柱GSD病例中鉴定出KDR、KRAS和MYC基因突变3)。在KRAS过表达小鼠模型中重现了GSD表型，并显示了MEK抑制剂曲美替尼的治疗效果。这一结果表明了靶向RAS-MAPK通路的分子靶向治疗的可能性。
脊柱GSD的矫正手术联合西罗莫司
Section titled “脊柱GSD的矫正手术联合西罗莫司”Jiao等人（2024）报告了一名14岁男性脊柱GSD伴脊柱侧弯患者，接受矫正手术（术中见乳糜漏）联合西罗莫司治疗，2年后病情稳定3)。
硬膜外自体血补片治疗脑脊液漏
Section titled “硬膜外自体血补片治疗脑脊液漏”Xing等人（2023）报告了对一例GSD相关脑脊液（CSF）漏出及Chiari样小脑扁桃体疝患者实施硬膜外自体血补片治疗，微创且获得了改善10)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Yip SWY, Griffith JF, Tong CSL, Lacambra MD, Cheng FWT. Gorham-Stout disease: remission with sirolimus therapy. BJR case reports. 2023;9(6):20230032. doi:10.1259/bjrcr.20230032. PMID:37928714; PMCID:PMC10621585.
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