La enfermedad de Gorham-Stout (GSD) es una enfermedad rara caracterizada por osteólisis progresiva y proliferación anormal de vasos linfáticos y sanguíneos. También se conoce como “enfermedad ósea evanescente”, “enfermedad del hueso fantasma” u “osteólisis masiva”.
En 1838, Jackson la reportó por primera vez como “brazo sin hueso”. En 1955, Gorham y Stout recopilaron 24 casos y establecieron el concepto de la enfermedad5). Hasta la fecha, se han reportado aproximadamente 300 casos en el mundo10).
Se estima que la prevalencia es de menos de 1 por cada 200,000 personas3). Afecta principalmente a niños y adultos jóvenes, pero tiene una distribución bimodal, con casos que también se presentan después de los 50 años. Algunos informes indican una proporción hombre:mujer de 1.6:1, pero no se observan diferencias claras de sexo o raza.
En la clasificación de la Sociedad Internacional para el Estudio de las Anomalías Vasculares (ISSVA) de 2018, se clasifica como una malformación linfática6). En la clasificación de Hardegger, corresponde al tipo 4 (osteólisis masiva de Gorham)6).
Q¿Qué tan rara es la enfermedad de Gorham-Stout?
A
La prevalencia es de menos de 1 por cada 200,000 personas, y solo se han reportado alrededor de 300 casos en el mundo, lo que la convierte en una enfermedad extremadamente rara3)10). Afecta principalmente a niños y adultos jóvenes, pero se han reportado casos en todos los grupos de edad.
Osteólisis progresiva: reabsorción ósea y defectos corticales progresivos. La respuesta osteoblástica es escasa y no se produce formación ósea normal.
Reemplazo del tejido óseo: la médula ósea es reemplazada por tejido fibrovascular y proliferación de vasos linfáticos.
Clasificación imagenológica de Chung en 4 etapas: (1) lesiones líticas intramedulares, (2) confluencia de lesiones líticas, (3) destrucción cortical con infiltración de partes blandas, (4) reemplazo del tejido óseo por tejido fibroso9).
Lesiones sistémicas y viscerales
Quilotórax: complicación grave por afectación del conducto torácico y los vasos linfáticos pleurales. La mortalidad con tratamiento conservador es del 69%, que se reduce al 36% con intervención quirúrgica7).
Ascitis y hepatoesplenomegalia: por afectación de los vasos linfáticos abdominales.
Fuga de líquido cefalorraquídeo: puede ocurrir por anomalías de los vasos linfáticos epidurales durante la afectación vertebral10).
Tumor orbitario: formación de masa en el techo y la pared lateral de la órbita, causando proptosis.
Q¿La enfermedad de Gorham-Stout afecta también a los ojos?
A
La afectación de los huesos orbitarios (techo y pared lateral) es rara pero se ha descrito. Puede causar proptosis unilateral aguda, defectos del campo visual, limitación de los movimientos oculares (elevación, depresión y abducción) y dolor facial. Sin embargo, incluso con afectación orbitaria, el examen oftalmológico puede ser normal.
Actualmente se desconoce la etiología. Se sabe que la inflamación, la pubertad y el traumatismo pueden ser factores desencadenantes.
Se han reportado las siguientes mutaciones somáticas:
Mutaciones AKT1/PIK3CA: implicadas en la activación de la vía PI3K-AKT-mTOR.
Mutación KRAS (p.G12V): confirmada en células endoteliales linfáticas. Se ha demostrado la reproducción del fenotipo GSD en modelos de ratón3).
Mutaciones en los genes KDR y MYC: reportadas en algunos casos3).
Mutación somática NRAS: reportada junto con mutaciones en la vía PI3K8).
No se han reportado casos familiares y no se ha confirmado un patrón hereditario3)8). Tampoco se han establecido factores ambientales predisponentes9).
A continuación se muestra una comparación de las principales pruebas de imagen.
Método de examen
Hallazgos característicos
Usos principales
Radiografía
Pequeñas áreas radiolúcidas → fusión/agrandamiento, defecto cortical
Cribado
TC
Extensión de la lesión intraósea, evaluación de destrucción cortical
Confirmación de la extensión de la lesión
RM
Hiperintensidad en T2 + realce con contraste, hipointensidad en T1
Evaluación de tejidos blandos y vasos linfáticos
Radiografía: inicialmente aparecen pequeñas lesiones radiotransparentes que, con la progresión, se expanden y fusionan, causando defectos corticales. Se utiliza para la evaluación del grado de avance según la clasificación de Chung.
TC: evalúa lesiones osteolíticas focales con borde esclerótico y destrucción cortical 1).
RM: muestra hipointensidad en T1, hiperintensidad en T2 y realce heterogéneo 3). Es excelente para evaluar la extensión de la infiltración de tejidos blandos y la proliferación linfovascular.
Ultrasonido: puede mostrar lesiones vasculares de flujo lento en panal de abeja y agregados ecogénicos en forma de rodillo 1).
SPECT/TC: muestra alta captación en áreas de proliferación linfovascular y baja captación en áreas de destrucción ósea 3).
Invasión orbitaria: se visualiza como una masa en el techo y la pared lateral de la órbita.
La biopsia inicial de tejidos blandos a menudo no es diagnóstica.
Considerar el alto riesgo de sangrado en la biopsia de médula ósea y la biopsia percutánea.
Hallazgos patológicos característicos: el tejido óseo es reemplazado por tejido conectivo fibroso y proliferación vascular 5). Ausencia de hallazgos malignos (atipia celular) 8).
Mieloma múltiple y metástasis osteolíticas: se diferencian por la presencia de células malignas.
Granuloma eosinófilo y enfermedad de Paget juvenil: se diferencian por los hallazgos patológicos y la evolución clínica.
Linfangiomatosis sistémica (GLA): la GLA es una lesión multifocal limitada al espacio intratecal con escasos síntomas clínicos. La GSD se diferencia por presentar osteólisis progresiva con destrucción cortical y lesiones de tejidos blandos locales.
Es la combinación recomendada como tratamiento farmacológico de primera línea.
IFN-α (interferón alfa): suprime la secreción de VEGF e inhibe la proliferación de células endoteliales linfáticas.
Bifosfonatos: tienen efectos antiosteoclásticos y antiangiogénicos. Inducen apoptosis de células tumorales y normalizan la IL-6. Se utilizan alendronato (oral) o ácido zoledrónico (intravenoso)9).
Es un inhibidor de mTOR (proteína diana de la rapamicina en mamíferos). Inhibe la fosforilación de mTOR mediada por VEGF-C y suprime la proliferación linfática1).
Tasa de eficacia en ensayos clínicos: 50–67%1).
Yip et al. (2023) trataron a una niña de 14 meses con sirolimus 0,5 mg dos veces al día, aumentando gradualmente hasta 1,5 mg dos veces al día (concentración valle objetivo 10–15 ng/mL). A los 12 meses se logró una remisión casi completa, y no se observó recurrencia tras suspender el tratamiento después de 3,5 años1).
Suzuki et al. (2022) confirmaron formación ósea después de 2 años con la combinación de alendronato y sirolimus7).
Es un tratamiento que busca un efecto sinérgico mediante la doble inhibición de la vía mTOR9). El ácido zoledrónico inhibe la vía del mevalonato y también la cascada mTOR.
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) informaron que, en un caso sin respuesta a alendronato, administraron ácido zoledrónico + IFN-α y finalmente lograron la desaparición del derrame pleural y la detención de la osteólisis con la combinación de ácido zoledrónico + sirolimus9).
Se considera cuando el tratamiento farmacológico no es efectivo.
Dosis baja (16-20 Gy): se utiliza en etapas tempranas de la enfermedad.
Dosis moderada (40-45 Gy): más efectiva, pero con riesgo de complicaciones a largo plazo en pulmón y corazón.
Hyland et al. (2024) irradiaron el quilotórax con 40 Gy en 20 fracciones en la columna torácica y la pared torácica izquierda, confirmando estabilidad durante 5 años después de la cirugía4).
Se recomienda para lesiones locales. Para lesiones extensas, el IFN-α se considera más efectivo.
Resección y reconstrucción con injerto óseo o prótesis: Existe un alto riesgo de reabsorción después del injerto óseo. Miao et al. (2024) reportaron un caso de reabsorción completa del injerto de peroné 2).
Fijación espinal: Se realiza en combinación con la corrección de la escoliosis, pero la tasa de fracaso en la fijación de segmentos largos alcanza hasta el 50% 3).
Invasión orbitaria: La exploración orbitaria transcraneal y la craneotomía pueden reducir la proptosis, pero existe riesgo de disminución de la agudeza visual y de la visión cromática postoperatoria.
Cirugía para el quilotórax: Las opciones incluyen cirugía toracoscópica asistida por video (VATS), decorticación pleural, pleurodesis con talco y ligadura del conducto torácico 4). Hyland et al. (2024) lograron estabilidad durante 5 años con toracotomía + resección costal + decorticación pleural + pleurodesis 4).
Q¿Existe un tratamiento establecido para la enfermedad de Gorham-Stout?
A
Actualmente no existen guías de tratamiento establecidas. Se elige un tratamiento multidisciplinario que combina farmacoterapia (IFN-α + bifosfonatos como primera línea), radioterapia y cirugía según cada caso. Recientemente se ha reportado la eficacia del sirolimus (inhibidor de mTOR), que está atrayendo la atención como opción terapéutica especialmente en lactantes y niños1).
6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad
La patología de la GSD surge de la combinación de la promoción de la osteólisis por citocinas producidas por células endoteliales linfáticas y vasculares hiperproliferativas, y la insuficiencia de reparación ósea debido a la supresión de la función de los osteoblastos.
VEGF-A: Promueve la angiogénesis. Se ha reportado sobreexpresión en pacientes con GSD7). VEGF-A estimula la reparación ósea, pero en GSD los osteoblastos están degenerados e inhibidos, por lo que no se produce reparación.
VEGF-C/D: Promueven la linfangiogénesis. Activan la vía PI3K→AKT→mTOR9)1), impulsando la proliferación anormal de células endoteliales linfáticas. El propranolol (bloqueador beta) solo se dirige a VEGF-A, por lo que se considera insuficiente en GSD donde predomina la linfangiogénesis1).
IL-6: Activa los osteoclastos y se ha confirmado su elevación en pacientes con GSD9).
M-CSF: Las células endoteliales linfáticas producen M-CSF, lo que provoca proliferación de osteoclastos y una gran resorción ósea8).
RANKL: La sensibilidad de los precursores de osteoclastos está aumentada9).
TNF-α: Se ha reportado elevación en las lesiones de tejidos blandos de los pacientes.
PDGF-BB: Factor de crecimiento asociado a la linfangiogénesis8).
El tejido óseo es reemplazado por tejido fibrovascular y no se forma hueso reparador normal (woven bone)7). Los mediadores derivados de osteocitos (como la esclerostina) también participan en la inhibición de los osteoblastos. Esta es la esencia de la patología característica de “pérdida ósea”.
Q¿Por qué desaparece el hueso en la enfermedad de Gorham-Stout?
A
Citoquinas como VEGF e IL-6 son secretadas por células endoteliales linfáticas y vasculares anormalmente proliferadas, activando los osteoclastos. Simultáneamente, la activación de la vía PI3K-AKT-mTOR mantiene la proliferación linfática. Los osteoblastos están degenerados e inhibidos, por lo que no ocurre reparación ósea. Como resultado, el tejido óseo es reemplazado por tejido fibrovascular y el hueso normal desaparece7)9).
7. Investigación reciente y perspectivas futuras (reportes en fase de investigación)
Yip et al. (2023) reportaron el primer caso de monoterapia con sirolimus en un lactante con GSD refractario a propranolol 1). Esto demostró la importancia de dirigirse a la vía de VEGF-C (linfangiogénesis) en lugar de VEGF-A. La remisión casi completa a los 12 meses y la ausencia de recurrencia tras suspender el tratamiento después de 3.5 años sugieren la eficacia a largo plazo del sirolimus.
Terapia combinada de ácido zoledrónico y sirolimus
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) reportaron una estrategia de doble inhibición de la vía mTOR mediante la combinación de ácido zoledrónico y sirolimus 9). El ácido zoledrónico, además de inhibir la vía del mevalonato, también inhibe la cascada mTOR, lo que sugiere un efecto sinérgico con sirolimus. Se presentaron datos de densidad mineral ósea (DMO) mediante DXA a lo largo del tiempo, lo que permitió una evaluación objetiva del efecto terapéutico.
Posibilidad de terapia dirigida basada en mutaciones genéticas
Jiao et al. (2024) identificaron mutaciones en los genes KDR, KRAS y MYC en un caso de GSD vertebral 3). En un modelo de ratón con sobreexpresión de KRAS se reprodujo el fenotipo de GSD y se demostró la eficacia terapéutica de trametinib, un inhibidor de MEK. Estos resultados indican la posibilidad de una terapia molecular dirigida a la vía RAS-MAPK.
Cirugía correctiva más sirolimus para GSD vertebral
Jiao et al. (2024) reportaron el caso de un varón de 14 años con GSD vertebral y escoliosis, tratado con cirugía correctiva (con fuga de quilo intraoperatoria) combinada con sirolimus, con una evolución estable a los 2 años 3).
Manejo de fuga de LCR con parche de sangre autóloga epidural
Xing et al. (2023) informaron que aplicaron un parche de sangre autóloga epidural en un caso con fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR) relacionada con GSD y hernia amigdalina cerebelosa tipo Chiari, logrando una mejoría mínimamente invasiva10).
Miao C, Cao Y, Li C. Mandibular Gorham-Stout Disease With Implanted Fibular Resorption. The Journal of craniofacial surgery. 2024;35(2):e171-e172. doi:10.1097/SCS.0000000000009928. PMID:38252530; PMCID:PMC10880927.
Jiao Y, Sun H, Huang Y, Zhao J, Huang X, Cai H, et al. Surgical treatment of Gorham-Stout disease combined with scoliosis: a case report and literature review. BMC musculoskeletal disorders. 2024;25(1):1068. doi:10.1186/s12891-024-08217-z. PMID:39725952; PMCID:PMC11670467.
Hyland LD, Elsayed A, Hawari M. Successful Management of Chronic Chylothorax Secondary to Gorham-Stout Disease. Annals of thoracic surgery short reports. 2024;2(4):665-668. doi:10.1016/j.atssr.2024.06.020. PMID:39790588; PMCID:PMC11708598.
Saify FY, Gosavi S, Jain S, Sood M. Vanishing bone disease: An enigma. Journal of oral and maxillofacial pathology : JOMFP. 2021;25(Suppl 1):S7-S10. doi:10.4103/jomfp.JOMFP_112_20. PMID:34083962; PMCID:PMC8123260.
Momanu A, Caba L, Gorduza NC, Arhire OE, Popa AD, Ianole V, et al. Gorham-Stout Disease with Multiple Bone Involvement-Challenging Diagnosis of a Rare Disease and Literature Review. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2021;57(7). doi:10.3390/medicina57070681. PMID:34356962; PMCID:PMC8304881.
Suzuki N, Cintra FF, Cintra ML, Maciel MG, Amstalden E, Teixeira F, et al. “A case of vanishing bone disease complicated by chylothorax- diagnosis and treatment”. JRSM open. 2022;13(6):20542704221103912. doi:10.1177/20542704221103912. PMID:35774987; PMCID:PMC9237928.
Ahmetgjekaj I, Kola E, Parisapogu A, Hyseni F, Roy P, Hassan A, et al. Gorham-Stout disease, a diagnosis of exclusion. Radiology case reports. 2022;17(9):3243-3246. doi:10.1016/j.radcr.2022.06.016. PMID:35814817; PMCID:PMC9256995.
Wojciechowska-Durczynska K, Zygmunt A, Mikulak M, Ludwisiak M, Lewinski A. Difficult Therapeutic Decisions in Gorham-Stout Disease-Case Report and Review of the Literature. International journal of environmental research and public health. 2022;19(18). doi:10.3390/ijerph191811692. PMID:36141975; PMCID:PMC9517245.
Qian-qian Xing, Meng Miao, Qiao-wei Zhang, Yue Wu, Fei-fang He. Gorham-Stout disease affecting the spine with cerebrospinal fluid leakage and Chiari-like tonsillar herniation: a rare case report and review of literature. BMC Neurol. 2023;23(1). doi:10.1186/s12883-023-03092-y.
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