A doença de Gorham-Stout (Gorham-Stout disease; GSD) é uma doença rara caracterizada por osteólise progressiva e proliferação anormal de vasos linfáticos e sanguíneos. Também é chamada de “doença óssea evanescente” (vanishing bone disease), “doença do osso fantasma” (phantom bone disease) e “osteólise maciça” (massive osteolysis).
Em 1838, Jackson relatou pela primeira vez como “braço sem osso” (boneless arm). Em 1955, Gorham e Stout reuniram 24 casos e estabeleceram o conceito da doença5). Até o momento, cerca de 300 casos foram relatados no mundo10).
Estima-se que a prevalência seja inferior a 1 em 200.000 pessoas3). Ocorre principalmente em crianças e adultos jovens, mas apresenta distribuição bimodal, com casos também após os 50 anos. A proporção entre homens e mulheres é relatada como 1,6:1, mas não há diferença clara de sexo ou raça.
Na classificação de 2018 da Sociedade Internacional para o Estudo de Anomalias Vasculares (ISSVA), é classificada como malformação linfática (lymphatic malformation)6). Na classificação de Hardegger, corresponde ao tipo 4 (osteólise maciça de Gorham)6).
QQuão rara é a doença de Gorham-Stout?
A
A prevalência é estimada em menos de 1 em 200.000 pessoas, sendo uma doença extremamente rara com apenas cerca de 300 casos relatados no mundo3)10). Ocorre principalmente em crianças e adultos jovens, mas há relatos de início em todas as faixas etárias.
Osteólise progressiva: reabsorção óssea e defeitos corticais progressivos. A resposta osteoblástica é escassa, sem formação óssea normal.
Substituição do tecido ósseo: a medula óssea é substituída por tecido fibrovascular e proliferação linfática.
Classificação de Chung em 4 estágios: (1) lesões líticas intramedulares, (2) coalescência das lesões líticas, (3) destruição cortical com infiltração de partes moles, (4) substituição do tecido ósseo por tecido fibroso9).
Lesões sistêmicas e viscerais
Quilotórax: complicação grave devido à invasão do ducto torácico e vasos linfáticos pleurais. A mortalidade com tratamento conservador isolado é de 69%, reduzindo para 36% com intervenção cirúrgica7).
Ascite e hepatoesplenomegalia: devido à invasão dos vasos linfáticos abdominais.
Vazamento de líquido cefalorraquidiano: pode ocorrer devido a anormalidades dos vasos linfáticos epidurais durante invasão vertebral10).
Massa orbitária: formação de massa no teto e parede lateral da órbita. Causa proptose.
QA doença de Gorham-Stout afeta os olhos?
A
A invasão dos ossos orbitários (teto e parede lateral da órbita) é rara, mas relatada. Pode causar proptose unilateral aguda, defeitos de campo visual, limitação dos movimentos oculares (elevação, depressão e abdução prejudicadas) e dor facial. No entanto, mesmo com invasão orbitária, o exame oftalmológico pode ser normal.
Abaixo está uma comparação dos principais exames de imagem.
Método de exame
Achados característicos
Principais usos
Raio X
Pequenas áreas radiotransparentes → fusão/expansão, defeito cortical
Triagem
TC
Extensão da lesão intraóssea, avaliação de destruição cortical
Confirmação da extensão da lesão
RM
Sinal T2 alto + realce por contraste, sinal T1 baixo
Avaliação de tecidos moles e vasos linfáticos
Raio-X: lesões radiotransparentes pequenas aparecem inicialmente, progredindo para alargamento e coalescência, resultando em defeitos corticais. Usado para avaliação do estágio baseada na classificação de Chung.
TC: avalia lesões osteolíticas focais com bordas escleróticas e destruição cortical 1).
RM: apresenta hipossinal em T1, hipersinal em T2 e realce heterogêneo 3). Excelente para avaliar extensão de infiltração de tecidos moles e proliferação linfovascular.
Ultrassom: pode mostrar lesões vasculares de baixo fluxo com aspecto de favo de mel e agregados ecogênicos em forma de rolo 1).
SPECT/CT: alta captação em áreas de proliferação linfovascular e baixa captação em áreas de destruição óssea 3).
Invasão orbitária: visualizada como massa no teto e parede lateral da órbita.
A biópsia inicial de tecidos moles frequentemente não é diagnóstica.
Considerar o alto risco de sangramento na biópsia da medula óssea e na biópsia percutânea.
Achados patológicos característicos: O tecido ósseo é substituído por tecido conjuntivo fibroso e proliferação vascular 5). Ausência de achados malignos (atipia celular) 8).
Mieloma múltiplo e metástases osteolíticas: diferenciados pela presença de células malignas.
Granuloma eosinofílico e doença de Paget juvenil: diferenciados por achados patológicos e evolução clínica.
Linfangiomatose sistêmica (GLA): A GLA é uma doença multifocal restrita ao espaço intramedular, com sintomas clínicos escassos. A GSD difere por ser uma osteólise progressiva com destruição cortical e envolvimento de tecidos moles locais.
Esta é a combinação recomendada como farmacoterapia de primeira linha.
IFN-α (interferon alfa): Suprime a secreção de VEGF e inibe a proliferação de células endoteliais linfáticas.
Bifosfonatos: Possuem ação antiosteoclástica e antiangiogênica. Induzem a apoptose de células tumorais e normalizam a IL-6. Utiliza-se alendronato (oral) ou ácido zoledrônico (intravenoso)9).
É um inibidor de mTOR (proteína alvo da rapamicina em mamíferos). Inibe a fosforilação de mTOR mediada por VEGF-C, suprimindo a proliferação linfática1).
Taxa de eficácia em ensaios clínicos: 50–67%1).
Yip et al. (2023) trataram uma menina de 14 meses com sirolimo, iniciando com 0,5 mg duas vezes ao dia e aumentando gradualmente para 1,5 mg duas vezes ao dia (nível alvo de vale 10–15 ng/mL). Aos 12 meses, houve remissão quase completa; após 3,5 anos de tratamento, a suspensão não resultou em recidiva1).
Suzuki et al. (2022) confirmaram formação óssea após 2 anos com a combinação de alendronato + sirolimo7).
É uma terapia que visa efeito sinérgico por meio da dupla inibição da via mTOR9). O ácido zoledrônico inibe a via do mevalonato e também a cascata mTOR.
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) relataram que, em um caso refratário ao alendronato, a administração de ácido zoledrônico + IFN-α e, finalmente, ácido zoledrônico + sirolimo resultou na resolução do derrame pleural e na interrupção da osteólise9).
Considerada quando a terapia medicamentosa é ineficaz.
Baixa dose (16–20 Gy): usada em estágios iniciais da doença.
Dose moderada (40–45 Gy): mais eficaz, mas com risco de complicações pulmonares e cardíacas a longo prazo.
Hyland et al. (2024) relataram irradiação de 40 Gy em 20 frações na coluna torácica e parede torácica esquerda para quilotórax, com estabilidade por 5 anos após o tratamento4).
Recomendado para lesões localizadas. Para lesões extensas, IFN-α é considerado mais eficaz.
Ressecção e reconstrução com enxerto ósseo ou prótese: Alto risco de reabsorção após enxerto ósseo; Miao et al. (2024) relataram um caso de absorção completa do enxerto após transplante de fíbula2).
Fusão espinhal: Realizada em combinação com correção de escoliose, mas a taxa de falha em fusão de segmento longo chega a 50%3).
Invasão orbitária: A exploração orbitária transcraniana e craniotomia podem reduzir a proptose, mas há risco de diminuição da acuidade visual e da visão de cores no pós-operatório.
Cirurgia para quilotórax: As opções incluem cirurgia toracoscópica videoassistida (VATS), decorticação pleural, pleurodese com talco e ligadura do ducto torácico4). Hyland et al. (2024) alcançaram estabilidade por 5 anos com toracotomia + ressecção de costela + decorticação pleural + pleurodese4).
QExiste tratamento estabelecido para a doença de Gorham-Stout?
A
Atualmente, não existem diretrizes terapêuticas estabelecidas. O tratamento multidisciplinar, combinando farmacoterapia (IFN-α + bifosfonato como primeira linha), radioterapia e cirurgia, é selecionado de acordo com cada caso. Recentemente, a eficácia da sirolimus (inibidor de mTOR) tem sido relatada, destacando-se como opção terapêutica especialmente em lactentes e crianças1).
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de desenvolvimento
A patogênese da GSD resulta da combinação da promoção da osteólise por citocinas produzidas por células endoteliais linfáticas e vasculares anormalmente proliferadas e da falha na reparação óssea devido à supressão da função dos osteoblastos.
VEGF-A: Promove a angiogênese. A superexpressão foi relatada em pacientes com GSD7). O VEGF-A estimula o reparo ósseo, mas no GSD, os osteoblastos estão degenerados e suprimidos, impedindo a reparação.
VEGF-C/D: Promovem a linfangiogênese. Ativam a via PI3K→AKT→mTOR9)1), impulsionando a proliferação anormal de células endoteliais linfáticas. O propranolol (bloqueador β) tem como alvo apenas o VEGF-A, sendo considerado insuficiente no GSD, onde predomina a linfangiogênese1).
IL-6: Ativa os osteoclastos, com níveis elevados confirmados em pacientes com GSD9).
M-CSF: As células endoteliais linfáticas produzem M-CSF, que estimula a proliferação de osteoclastos, levando à reabsorção óssea maciça8).
RANKL: A sensibilidade dos precursores de osteoclastos está aumentada9).
TNF-α: Níveis elevados foram relatados em lesões de tecidos moles de pacientes.
PDGF-BB: Fator de crescimento associado à linfangiogênese8).
O tecido ósseo é substituído por tecido fibrovascular, e o osso reparador normal (osso imaturo) não se forma7). Mediadores derivados de osteócitos (como a esclerostina) também estão envolvidos na supressão dos osteoblastos. Esta é a essência da condição patológica característica de “desaparecimento ósseo”.
QPor que o osso desaparece na doença de Gorham-Stout?
A
Citocinas como VEGF e IL-6 são secretadas por células endoteliais linfáticas e vasculares anormalmente proliferadas, ativando os osteoclastos. Simultaneamente, a ativação da via PI3K-AKT-mTOR mantém a proliferação linfática. Os osteoblastos estão degenerados e suprimidos, impedindo a reparação óssea. Como resultado, o tecido ósseo é substituído por tecido fibrovascular e o osso normal desaparece7)9).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Yip et al. (2023) relataram o primeiro caso de terapia com sirolimo isolado em lactentes com GSD refratários ao propranolol1). Isso demonstrou a importância de direcionar a via do VEGF-C (linfangiogênese), em vez do VEGF-A. A remissão quase completa em 12 meses e a ausência de recidiva após a descontinuação do tratamento após 3,5 anos sugerem eficácia a longo prazo do sirolimo.
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) relataram uma estratégia de dupla inibição da via mTOR com a combinação de ácido zoledrônico e sirolimo9). O ácido zoledrônico inibe a via do mevalonato e também a cascata mTOR, esperando-se efeito sinérgico com o sirolimo. Dados de densidade mineral óssea ao longo do tempo por DXA foram apresentados, permitindo avaliação objetiva da eficácia do tratamento.
Potencial de terapia alvo baseada em mutações genéticas
Jiao et al. (2024) identificaram mutações nos genes KDR, KRAS e MYC em um caso de GSD vertebral3). Um modelo de camundongo com superexpressão de KRAS reproduziu o fenótipo de GSD, e o tratamento com trametinibe, um inibidor de MEK, mostrou eficácia. Esses resultados indicam o potencial da terapia molecular alvo na via RAS-MAPK.
Jiao et al. (2024) relataram um caso de um menino de 14 anos com GSD vertebral e escoliose, tratado com cirurgia corretiva (com vazamento de quilo intraoperatório) combinada com sirolimo, com evolução estável após 2 anos3).
Manejo de vazamento de LCR com patch de sangue autólogo peridural
Xing et al. (2023) relataram que a aplicação de um patch de sangue autólogo peridural em um caso de vazamento de líquido cefalorraquidiano (LCR) relacionado à GSD e herniação da amígdala cerebelar tipo Chiari resultou em melhora minimamente invasiva10).
Miao C, Cao Y, Li C. Mandibular Gorham-Stout Disease With Implanted Fibular Resorption. The Journal of craniofacial surgery. 2024;35(2):e171-e172. doi:10.1097/SCS.0000000000009928. PMID:38252530; PMCID:PMC10880927.
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Hyland LD, Elsayed A, Hawari M. Successful Management of Chronic Chylothorax Secondary to Gorham-Stout Disease. Annals of thoracic surgery short reports. 2024;2(4):665-668. doi:10.1016/j.atssr.2024.06.020. PMID:39790588; PMCID:PMC11708598.
Saify FY, Gosavi S, Jain S, Sood M. Vanishing bone disease: An enigma. Journal of oral and maxillofacial pathology : JOMFP. 2021;25(Suppl 1):S7-S10. doi:10.4103/jomfp.JOMFP_112_20. PMID:34083962; PMCID:PMC8123260.
Momanu A, Caba L, Gorduza NC, Arhire OE, Popa AD, Ianole V, et al. Gorham-Stout Disease with Multiple Bone Involvement-Challenging Diagnosis of a Rare Disease and Literature Review. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2021;57(7). doi:10.3390/medicina57070681. PMID:34356962; PMCID:PMC8304881.
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