Die Gorham-Stout-Krankheit (GSD) ist eine seltene Erkrankung, die durch fortschreitende Knochenauflösung und abnorme Vermehrung von Lymph- und Blutgefäßen gekennzeichnet ist. Sie wird auch als „Vanishing Bone Disease“, „Phantom Bone Disease“ oder „massive Osteolyse“ bezeichnet.
1838 berichtete Jackson erstmals über diese Erkrankung als „boneless arm“. 1955 fassten Gorham und Stout 24 Fälle zusammen und etablierten das Krankheitskonzept5). Bisher wurden weltweit etwa 300 Fälle berichtet10).
Die Prävalenz wird auf weniger als 1 von 200.000 Personen geschätzt 3). Sie tritt hauptsächlich bei Kindern und jungen Erwachsenen auf, zeigt jedoch eine bimodale Verteilung mit Fällen nach dem 50. Lebensjahr. Das Geschlechterverhältnis wird in einigen Berichten mit 1,6:1 angegeben, es wurden jedoch keine eindeutigen Geschlechts- oder Rassenunterschiede festgestellt.
In der ISSVA-Klassifikation von 2018 wird sie als lymphatische Malformation eingestuft 6). Nach der Hardegger-Klassifikation entspricht sie Typ 4 (Gorhams massive Osteolyse) 6).
QWie selten ist die Gorham-Stout-Krankheit?
A
Die Prävalenz wird auf weniger als 1 von 200.000 geschätzt, und weltweit wurden nur etwa 300 Fälle berichtet, was sie zu einer äußerst seltenen Erkrankung macht 3)10). Sie tritt hauptsächlich bei Kindern und jungen Erwachsenen auf, aber es wurden Fälle in allen Altersgruppen berichtet.
Progressive Osteolyse : Fortschreitende Knochenresorption und kortikale Defekte. Die osteoblastische Reaktion ist gering, und es findet keine normale Knochenbildung statt.
Ersatz von Knochengewebe : Das Knochenmark wird durch fibrovaskuläres Gewebe und lymphatisches Proliferationsgewebe ersetzt.
Chung-Bildgebung 4 Stadien : (1) intramedulläre Aufhellungen, (2) Fusion der Aufhellungen, (3) kortikale Zerstörung + Weichteilinfiltration, (4) Ersatz von Knochengewebe durch fibröses Gewebe9).
Systemische und viszerale Läsionen
Chylothorax : Schwere Komplikation durch Invasion des Ductus thoracicus und der pleuralen Lymphgefäße. Die Mortalität bei alleiniger konservativer Therapie beträgt 69 %, sinkt bei chirurgischem Eingriff auf 36 %7).
Aszites und Hepatosplenomegalie: durch Befall der abdominalen Lymphgefäße.
Liquorleck: kann bei Wirbelbefall aufgrund einer epiduralen Lymphanomalie auftreten10).
Orbitatumor: Raumforderung am Orbitadach und an der lateralen Wand. Ursache für Exophthalmus.
QBetrifft die Gorham-Stout-Krankheit auch die Augen?
A
Ein Befall der Orbitaknochen (Orbitadach, laterale Wand) ist selten, wurde aber berichtet. Er kann zu akutem einseitigem Exophthalmus, Gesichtsfeldausfällen, Bewegungseinschränkungen des Auges (Hebungs-, Senkungs- und Abduktionsstörungen) und Gesichtsschmerzen führen. Andererseits kann die ophthalmologische Untersuchung trotz Orbitabetroffenheit unauffällig sein.
Röntgen : Anfangs treten kleine strahlendurchlässige Herde auf, die im Verlauf größer werden und verschmelzen, was zu kortikalen Defekten führt. Wird zur Beurteilung des Fortschreitens nach der Chung-Klassifikation verwendet.
CT : Beurteilt umschriebene osteolytische Läsionen mit sklerotischem Rand und kortikale Zerstörung1).
MRT : Zeigt T1-Hypointensität, T2-Hyperintensität und heterogenes Enhancement3). Hervorragend geeignet zur Beurteilung von Weichteilinfiltration und Ausmaß der lymphovaskulären Proliferation.
Ultraschall : Kann wabenartige, niedrigfließende vaskuläre Läsionen und walzenartige Echoverdichtungen zeigen1).
SPECT/CT : Zeigt hohe Anreicherung in Bereichen lymphovaskulärer Proliferation und niedrige Anreicherung in Knochenzerstörungsbereichen3).
Bei orbitaler Invasion : Als Raumforderung am Orbitadach und der lateralen Wand dargestellt.
Multiples Myelom und osteolytische Metastasen: Abgrenzung durch Vorhandensein maligner Zellen.
Eosinophiles Granulom und juvenile Paget-Krankheit: Abgrenzung durch histopathologische Befunde und klinischen Verlauf.
Systemische lymphatische Anomalie (GLA) : GLA ist eine multifokale Läsion, die auf den Intrathekalraum beschränkt ist und nur wenige klinische Symptome aufweist. GSD unterscheidet sich durch progressive Osteolyse mit kortikaler Zerstörung und lokalen Weichteilläsionen.
Diese Kombination wird als medikamentöse Erstlinientherapie empfohlen.
IFN-α (Interferon alpha) : unterdrückt die VEGF-Sekretion und hemmt die Proliferation lymphatischer Endothelzellen.
Bisphosphonate : haben anti-osteoklastische und anti-angiogene Wirkungen. Sie induzieren Apoptose von Tumorzellen und normalisieren IL-6. Alendronat (oral) oder Zoledronsäure (intravenös) werden verwendet9).
mTOR-Inhibitor (mammalian target of rapamycin). Er hemmt die VEGF-C-vermittelte mTOR-Phosphorylierung und unterdrückt die lymphatische Proliferation1).
Wirksamkeitsrate in klinischen Studien: 50–67 %1).
Yip et al. (2023) behandelten ein 14 Monate altes Mädchen mit Sirolimus 0,5 mg zweimal täglich, schrittweise gesteigert auf 1,5 mg zweimal täglich (Ziel-Talspiegel 10–15 ng/mL). Nach 12 Monaten wurde eine nahezu vollständige Remission erreicht, und nach Absetzen nach 3,5 Jahren trat kein Rezidiv auf1).
Suzuki et al. (2022) bestätigten nach 2 Jahren eine Knochenbildung unter der Kombination von Alendronat + Sirolimus 7).
Diese Behandlung zielt auf einen synergistischen Effekt durch duale Hemmung des mTOR-Signalwegs ab 9). Zoledronsäure hemmt neben dem Mevalonatweg auch die mTOR-Kaskade.
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) berichteten, dass bei einem auf Alendronat nicht ansprechenden Fall durch Gabe von Zoledronsäure + IFN-α und schließlich der Kombination Zoledronsäure + Sirolimus ein Verschwinden des Pleuraergusses und ein Stopp der Osteolyse erreicht wurde 9).
Wird in Betracht gezogen, wenn die medikamentöse Therapie unwirksam ist.
Niedrige Dosis (16–20 Gy) : Anwendung im frühen Krankheitsstadium.
Mittlere Dosis (40–45 Gy) : Wirksamer, aber mit Risiko für langfristige Lungen- und Herzkomplikationen.
Hyland et al. (2024) bestrahlten die Brustwirbelsäule und die linke Brustwand mit 40 Gy in 20 Fraktionen bei Chylothorax und bestätigten eine Stabilität über 5 Jahre postoperativ4).
Empfohlen für lokale Läsionen. Bei ausgedehnten Läsionen wird IFN-α als wirksamer angesehen.
Resektion und Rekonstruktion mit Knochentransplantat/Prothese : Das Risiko einer Resorption nach Knochentransplantation ist hoch; Miao et al. (2024) berichteten über einen Fall vollständiger Resorption des Transplantatknochens nach Fibulatransplantation2).
Wirbelsäulenversteifung : Wird in Kombination mit Skoliosekorrektur durchgeführt, aber die Versagensrate bei langstreckiger Versteifung beträgt bis zu 50 %3).
Bei orbitaler Invasion : Transkranielle Orbitalexploration und Kraniotomie können den Exophthalmus reduzieren, aber es besteht ein Risiko für verminderte Sehschärfe und Farbsehen nach der Operation.
Chirurgie bei Chylothorax : Videoassistierte thorakoskopische Chirurgie (VATS), Pleuradekortikation, Talkumpleurodese und Thoraxgangligatur sind Optionen4). Hyland et al. (2024) erreichten eine 5-jährige Stabilität mit Thorakotomie + Rippenresektion + Pleuradekortikation + Pleurodese4).
QGibt es eine etablierte Behandlung für die Gorham-Stout-Krankheit?
A
Derzeit existieren keine etablierten Behandlungsleitlinien. Eine multimodale Therapie, die medikamentöse Behandlung (IFN-α + Bisphosphonate als Erstlinie), Strahlentherapie und Chirurgie kombiniert, wird je nach Einzelfall ausgewählt. In den letzten Jahren wurde die Wirksamkeit von Sirolimus (mTOR-Inhibitor) berichtet, das insbesondere bei Säuglingen und Kindern als Behandlungsoption Beachtung findet 1).
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Die Pathologie der GSD entsteht durch die Kombination einer beschleunigten Osteolyse durch Zytokine, die von abnormal proliferierenden Lymph- und Blutgefäßendothelzellen produziert werden, und einer gestörten Knochenreparatur aufgrund der Unterdrückung der Osteoblastenfunktion.
VEGF-A : Fördert die Angiogenese. Bei GSD-Patienten wurde eine Überexpression berichtet 7). VEGF-A stimuliert die Knochenreparatur, aber bei GSD sind die Osteoblasten degeneriert und unterdrückt, sodass keine Reparatur erfolgt.
VEGF-C/D : Fördert die Lymphangiogenese. Aktiviert den PI3K→AKT→mTOR-Signalweg 9)1) und treibt die abnormale Proliferation von Lymphendothelzellen an. Propranolol (Beta-Blocker) zielt nur auf VEGF-A ab, daher wird es bei GSD, bei der die Lymphangiogenese vorherrscht, als unzureichend angesehen 1).
IL-6 : aktiviert Osteoklasten und ist bei GSD-Patienten erhöht nachgewiesen9).
M-CSF : Lymphgefäßendothelzellen produzieren M-CSF, was zur Proliferation von Osteoklasten → massiver Knochenresorption führt8).
RANKL : die Empfindlichkeit von Osteoklastenvorläufern ist erhöht9).
TNF-α : eine Erhöhung wurde in Weichteilläsionen von Patienten berichtet.
PDGF-BB : ein mit der Lymphangiogenese assoziierter Wachstumsfaktor8).
Knochengewebe wird durch fibrovaskuläres Gewebe ersetzt, und es bildet sich kein normaler Reparaturknochen (Geflechtknochen)7). Osteozyten-abgeleitete Mediatoren (wie Sklerostin) sind ebenfalls an der Hemmung der Osteoblasten beteiligt. Dies ist das Wesen der charakteristischen Pathologie des „Knochenschwunds“.
QWarum verschwindet der Knochen bei der Gorham-Stout-Krankheit?
A
Zytokine wie VEGF und IL-6 werden von abnormal proliferierenden Lymph- und Blutgefäßendothelzellen sezerniert und aktivieren Osteoklasten. Gleichzeitig wird durch die Aktivierung des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs die Lymphproliferation aufrechterhalten. Da die Osteoblasten degeneriert und gehemmt sind, findet keine Knochenreparatur statt. Infolgedessen wird Knochengewebe durch fibrovaskuläres Gewebe ersetzt und normaler Knochen verschwindet7)9).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Yip et al. (2023) berichteten über den ersten Fall einer Sirolimus-Monotherapie bei einem Säugling mit Propranolol-refraktärem GSD1). Dies zeigte die Bedeutung der gezielten Blockade des VEGF-C-Signalwegs (Lymphangiogenese) anstelle von VEGF-A. Eine nahezu vollständige Remission nach 12 Monaten und kein Rezidiv nach Absetzen der Therapie nach 3,5 Jahren deuten auf die langfristige Wirksamkeit von Sirolimus hin.
Kombinationstherapie mit Zoledronsäure und Sirolimus
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) berichteten über eine Strategie der dualen Hemmung des mTOR-Signalwegs durch die Kombination von Zoledronsäure und Sirolimus9). Zoledronsäure hemmt zusätzlich zur Hemmung des Mevalonatwegs auch die mTOR-Kaskade, sodass ein synergistischer Effekt mit Sirolimus erwartet wird. Es wurden auch Längsschnittdaten zur Knochendichte mittels DXA (Knochendichtemessung) vorgelegt, die eine objektive Bewertung der Behandlungswirksamkeit ermöglichten.
Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie basierend auf Genmutationen
Jiao et al. (2024) identifizierten KDR-, KRAS- und MYC-Genmutationen in Fällen von spinalem GSD3). Ein Mausmodell mit KRAS-Überexpression reproduzierte den GSD-Phänotyp und zeigte einen therapeutischen Effekt des MEK-Inhibitors Trametinib. Dieses Ergebnis deutet auf die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie des RAS-MAPK-Signalwegs hin.
Jiao et al. (2024) berichteten über einen 14-jährigen Jungen mit spinalem GSD und Skoliose, der mit einer Korrekturoperation (intraoperativer Chylusleckage) und Sirolimus behandelt wurde und nach 2 Jahren einen stabilen Verlauf zeigte3).
Management von Liquorleckagen mittels epiduralem autologem Blutpatch
Xing et al. (2023) berichteten über einen Fall mit GSD-assoziierter Liquorleckage und Chiari-ähnlicher Kleinhirntonsillenherniation, der mit einem epiduralen autologen Blutpatch behandelt wurde und eine minimalinvasive Besserung erzielte10).
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Hyland LD, Elsayed A, Hawari M. Successful Management of Chronic Chylothorax Secondary to Gorham-Stout Disease. Annals of thoracic surgery short reports. 2024;2(4):665-668. doi:10.1016/j.atssr.2024.06.020. PMID:39790588; PMCID:PMC11708598.
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