Болезнь Горхэма-Стаута (GSD) — редкое заболевание, характеризующееся прогрессирующим остеолизом и аномальным разрастанием лимфатических и кровеносных сосудов. Также называется «исчезающая костная болезнь», «фантомная костная болезнь» или «массивный остеолиз».
В 1838 году Джексон впервые сообщил об этом заболевании как о «бескостной руке». В 1955 году Горхэм и Стаут обобщили 24 случая и установили концепцию заболевания5). На сегодняшний день в мире зарегистрировано около 300 случаев10).
Распространенность оценивается менее чем 1 на 200 000 человек 3). Заболевание в основном встречается у детей и молодых взрослых, но имеет бимодальное распределение с случаями после 50 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет 1,6:1 по некоторым данным, но четких половых или расовых различий не наблюдается.
В классификации Международного общества сосудистых аномалий (ISSVA) 2018 года оно классифицируется как лимфатическая мальформация 6). По классификации Хардеггера оно соответствует типу 4 (массивный остеолиз Горхэма) 6).
QНасколько редка болезнь Горхэма-Стаута?
A
Распространенность оценивается менее чем 1 на 200 000, и во всем мире зарегистрировано всего около 300 случаев, что делает ее крайне редким заболеванием 3)10). В основном встречается у детей и молодых взрослых, но сообщалось о случаях во всех возрастных группах.
Хилоторакс : тяжелое осложнение вследствие инвазии грудного протока и плевральных лимфатических сосудов. Смертность при только консервативной терапии составляет 69%, при хирургическом вмешательстве снижается до 36%7).
Асцит и гепатоспленомегалия: вследствие поражения лимфатических сосудов брюшной полости.
Ликворея: может возникать при поражении позвоночника из-за аномалии эпидуральных лимфатических сосудов10).
Орбитальная опухоль: образование массы в области свода и латеральной стенки глазницы. Причина экзофтальма.
QВлияет ли болезнь Горхэма-Стаута на глаза?
A
Поражение костей глазницы (свода и латеральной стенки) встречается редко, но описано. Может вызывать острый односторонний экзофтальм, дефекты поля зрения, ограничение подвижности глаза (нарушение подъема, опускания и отведения) и лицевую боль. С другой стороны, даже при орбитальном поражении офтальмологическое обследование может не выявить отклонений.
Гиперинтенсивный сигнал на Т2 + контрастное усиление, гипоинтенсивный сигнал на Т1
Оценка мягких тканей и лимфатических сосудов
Рентгенография : На начальном этапе появляются мелкие рентгенопрозрачные очаги, которые по мере прогрессирования увеличиваются и сливаются, приводя к кортикальным дефектам. Используется для оценки прогрессирования по классификации Чунга.
КТ : Оценивает ограниченные остеолитические поражения со склеротическим краем и кортикальную деструкцию1).
МРТ : Демонстрирует гипоинтенсивность на Т1, гиперинтенсивность на Т2 и неоднородное усиление3). Отлично подходит для оценки инфильтрации мягких тканей и распространенности лимфоваскулярной пролиферации.
УЗИ : Может выявить сотовидные низкопоточные сосудистые поражения и скопления эхосигнала по типу «ролика»1).
ОФЭКТ/КТ : Показывает высокое накопление в участках лимфоваскулярной пролиферации и низкое накопление в участках костной деструкции3).
При орбитальной инвазии : Визуализируется как образование в области крыши и латеральной стенки орбиты.
Множественная миелома и остеолитические метастазы: дифференциация по наличию злокачественных клеток.
Эозинофильная гранулема и ювенильная болезнь Педжета: дифференциация по патологическим данным и клиническому течению.
Системная лимфатическая аномалия (GLA) : GLA представляет собой многоочаговое поражение, ограниченное интратекальным пространством, с бедными клиническими проявлениями. GSD отличается прогрессирующим остеолизом с разрушением кортикального слоя и локальными поражениями мягких тканей.
Бисфосфонаты : обладают антиостеокластическим и антиангиогенным действием. Индуцируют апоптоз опухолевых клеток и нормализуют IL-6. Используются алендронат (перорально) или золедроновая кислота (внутривенно)9).
Ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Подавляет фосфорилирование mTOR, опосредованное VEGF-C, и ингибирует лимфатическую пролиферацию1).
Эффективность в клинических исследованиях: 50–67%1).
Yip et al. (2023) лечили 14-месячную девочку сиролимусом по 0,5 мг два раза в день с постепенным увеличением до 1,5 мг два раза в день (целевой минимальный уровень 10–15 нг/мл). Через 12 месяцев достигнута почти полная ремиссия, и после отмены через 3,5 года рецидива не наблюдалось1).
Suzuki et al. (2022) подтвердили образование кости через 2 года после комбинированного применения алендроната и сиролимуса 7).
Это лечение направлено на синергетический эффект за счет двойного ингибирования пути mTOR 9). Золедроновая кислота ингибирует путь мевалоната, а также каскад mTOR.
Wojciechowska-Durczynska et al. (2022) сообщили, что у пациента, не отвечающего на алендронат, после введения золедроновой кислоты + IFN-α и, в конечном итоге, комбинации золедроновой кислоты + сиролимус, был достигнут регресс плеврального выпота и остановка остеолиза 9).
Рассматривается при неэффективности медикаментозной терапии.
Низкая доза (16–20 Гр) : используется на ранней стадии заболевания.
Средняя доза (40–45 Гр) : более эффективна, но с риском долгосрочных осложнений со стороны легких и сердца.
Hyland et al. (2024) облучали грудной отдел позвоночника и левую грудную стенку дозой 40 Гр за 20 фракций при хилотораксе, подтвердив стабильность в течение 5 лет после операции4).
Рекомендуется при локальных поражениях. При обширных поражениях IFN-α считается более эффективным.
Резекция и реконструкция с помощью костного трансплантата/протеза : Риск резорбции после костной трансплантации высок; Miao et al. (2024) сообщили о случае полной резорбции трансплантированной кости после пересадки малоберцовой кости2).
Спондилодез : Выполняется в сочетании с коррекцией сколиоза, но частота неудач при длинносегментном спондилодезе достигает 50%3).
При орбитальной инвазии : Транскраниальная орбитальная эксплорация и краниотомия могут уменьшить экзофтальм, но существует риск снижения остроты зрения и цветового зрения после операции.
Хирургия при хилотораксе : Видеоассистированная торакоскопическая хирургия (VATS), декортикация плевры, тальковый плевродез и перевязка грудного протока являются вариантами4). Hyland et al. (2024) достигли 5-летней стабильности с помощью торакотомии + резекции ребра + декортикации плевры + плевродеза4).
QСуществует ли установленное лечение болезни Горхэма-Стаута?
A
В настоящее время не существует установленных руководств по лечению. Мультимодальная терапия, сочетающая медикаментозное лечение (ИФН-α + бисфосфонаты в качестве первой линии), лучевую терапию и хирургическое вмешательство, выбирается индивидуально для каждого случая. В последние годы сообщается об эффективности сиролимуса (ингибитора mTOR), который привлекает внимание как вариант лечения, особенно у младенцев и детей 1).
Патология GSD возникает из-за сочетания ускоренного остеолиза, вызванного цитокинами, продуцируемыми аномально пролиферирующими лимфатическими и сосудистыми эндотелиальными клетками, и нарушения восстановления кости вследствие подавления функции остеобластов.
VEGF-A : стимулирует ангиогенез. Сообщается о гиперэкспрессии у пациентов с GSD 7). VEGF-A стимулирует восстановление кости, но при GSD остеобласты дегенерированы и подавлены, поэтому восстановление не происходит.
VEGF-C/D : стимулируют лимфангиогенез. Активируют путь PI3K→AKT→mTOR 9)1), что приводит к аномальной пролиферации лимфатических эндотелиальных клеток. Пропранолол (бета-блокатор) нацелен только на VEGF-A, поэтому считается недостаточным при GSD, где преобладает лимфангиогенез 1).
IL-6 : активирует остеокласты, его повышение подтверждено у пациентов с GSD9).
Костная ткань замещается фиброваскулярной тканью, и нормальная репаративная кость (плетеная кость) не образуется7). Медиаторы, происходящие из остеоцитов (такие как склеростин), также участвуют в подавлении остеобластов. В этом заключается суть характерного патологического состояния «исчезновения кости».
QПочему при болезни Горхэма-Стаута исчезает кость?
A
Цитокины, такие как VEGF и IL-6, секретируются аномально пролиферирующими эндотелиальными клетками лимфатических и кровеносных сосудов, активируя остеокласты. Одновременно активация пути PI3K-AKT-mTOR поддерживает лимфатическую пролиферацию. Остеобласты дегенерированы и подавлены, поэтому репарация кости не происходит. В результате костная ткань замещается фиброваскулярной тканью, и нормальная кость исчезает7)9).
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
Yip et al. (2023) представили первый отчет о монотерапии сиролимусом у младенца с ГЗД, рефрактерной к пропранололу1). Это продемонстрировало важность таргетирования пути VEGF-C (лимфангиогенез), а не VEGF-A. Почти полная ремиссия через 12 месяцев и отсутствие рецидива после прекращения лечения через 3,5 года свидетельствуют о долгосрочной эффективности сиролимуса.
Комбинированная терапия золедроновой кислотой и сиролимусом
Wojciechowska-Durczynska и соавт. (2022) сообщили о стратегии двойного ингибирования пути mTOR с помощью комбинации золедроновой кислоты и сиролимуса9). Золедроновая кислота, помимо ингибирования пути мевалоната, также подавляет каскад mTOR, что позволяет ожидать синергического эффекта с сиролимусом. Также были представлены продольные данные о минеральной плотности кости, полученные с помощью DXA (денситометрии), что позволило объективно оценить эффективность лечения.
Возможность таргетной терапии на основе генетических мутаций
Jiao et al. (2024) выявили мутации генов KDR, KRAS и MYC в случаях позвоночной GSD3). На мышиной модели с гиперэкспрессией KRAS был воспроизведен фенотип GSD и показан терапевтический эффект ингибитора MEK траметиниба. Этот результат указывает на возможность таргетной терапии, направленной на путь RAS-MAPK.
Корригирующая операция + сиролимус при позвоночной GSD
Jiao et al. (2024) сообщили о случае 14-летнего мальчика с позвоночной GSD и сколиозом, которому была проведена корригирующая операция (с интраоперационной хилезной утечкой) в сочетании с сиролимусом, с последующим стабильным течением в течение 2 лет3).
Ведение ликвореи с помощью эпидурального аутологичного кровяного пластыря
Xing et al. (2023) сообщили о случае с GSD-ассоциированной ликвореей и хиари-подобной грыжей миндалин мозжечка, где был применен эпидуральный аутологичный кровяной пластырь, что привело к улучшению минимально инвазивным методом10).
Miao C, Cao Y, Li C. Mandibular Gorham-Stout Disease With Implanted Fibular Resorption. The Journal of craniofacial surgery. 2024;35(2):e171-e172. doi:10.1097/SCS.0000000000009928. PMID:38252530; PMCID:PMC10880927.
Jiao Y, Sun H, Huang Y, Zhao J, Huang X, Cai H, et al. Surgical treatment of Gorham-Stout disease combined with scoliosis: a case report and literature review. BMC musculoskeletal disorders. 2024;25(1):1068. doi:10.1186/s12891-024-08217-z. PMID:39725952; PMCID:PMC11670467.
Hyland LD, Elsayed A, Hawari M. Successful Management of Chronic Chylothorax Secondary to Gorham-Stout Disease. Annals of thoracic surgery short reports. 2024;2(4):665-668. doi:10.1016/j.atssr.2024.06.020. PMID:39790588; PMCID:PMC11708598.
Saify FY, Gosavi S, Jain S, Sood M. Vanishing bone disease: An enigma. Journal of oral and maxillofacial pathology : JOMFP. 2021;25(Suppl 1):S7-S10. doi:10.4103/jomfp.JOMFP_112_20. PMID:34083962; PMCID:PMC8123260.
Momanu A, Caba L, Gorduza NC, Arhire OE, Popa AD, Ianole V, et al. Gorham-Stout Disease with Multiple Bone Involvement-Challenging Diagnosis of a Rare Disease and Literature Review. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2021;57(7). doi:10.3390/medicina57070681. PMID:34356962; PMCID:PMC8304881.
Suzuki N, Cintra FF, Cintra ML, Maciel MG, Amstalden E, Teixeira F, et al. “A case of vanishing bone disease complicated by chylothorax- diagnosis and treatment”. JRSM open. 2022;13(6):20542704221103912. doi:10.1177/20542704221103912. PMID:35774987; PMCID:PMC9237928.
Ahmetgjekaj I, Kola E, Parisapogu A, Hyseni F, Roy P, Hassan A, et al. Gorham-Stout disease, a diagnosis of exclusion. Radiology case reports. 2022;17(9):3243-3246. doi:10.1016/j.radcr.2022.06.016. PMID:35814817; PMCID:PMC9256995.
Wojciechowska-Durczynska K, Zygmunt A, Mikulak M, Ludwisiak M, Lewinski A. Difficult Therapeutic Decisions in Gorham-Stout Disease-Case Report and Review of the Literature. International journal of environmental research and public health. 2022;19(18). doi:10.3390/ijerph191811692. PMID:36141975; PMCID:PMC9517245.
Qian-qian Xing, Meng Miao, Qiao-wei Zhang, Yue Wu, Fei-fang He. Gorham-Stout disease affecting the spine with cerebrospinal fluid leakage and Chiari-like tonsillar herniation: a rare case report and review of literature. BMC Neurol. 2023;23(1). doi:10.1186/s12883-023-03092-y.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
