L’eczema erpetico di Kaposi (EH) è una malattia in cui il virus dell’herpes simplex (HSV) infetta in modo disseminato le aree di preesistente dermatite infiammatoria. Fu descritto per la prima volta nel 1887 dal dermatologo austriaco Moritz Kaposi4). È anche noto come eruzione varicelliforme di Kaposi.
Il virus dell’herpes simplex di tipo 1 è responsabile di oltre il 90% dei casi1). La condizione di base più comune è la dermatite atopica (DA); circa il 3% dei pazienti con DA sviluppa EH nel corso della vita4). Può manifestarsi a qualsiasi età, ma è tipicamente più frequente nell’infanzia. Un’analisi di 4.655 bambini ricoverati negli Stati Uniti ha mostrato un’associazione con età giovane e razza non bianca (in particolare afroamericani e asiatici).
Se progredisce a infezione sistemica, può causare encefalite e shock settico. Il tasso di mortalità nei casi non trattati è riportato tra il 6 e il 10%1). Nei neonati, sono stati descritti casi gravi di EH su dermatite seborroica complicati da sepsi da streptococco6).
Si manifesta anche negli adulti. Sebbene sia più comune nei bambini, anche gli adulti con dermatite atopica o altre alterazioni della barriera cutanea possono esserne affetti. Sono stati riportati un caso di un uomo di 19 anni con EH associato a cheratite erpetica 2) e un caso di un uomo di 32 anni che ha sviluppato pustolosi esantematica acuta generalizzata durante un episodio di EH 3). È stato inoltre segnalato un caso di EH fulminante in un uomo di 22 anni in terapia con l’inibitore JAK baricitinib 5).
I sintomi sistemici includono febbre, malessere e linfoadenopatia. Spesso si lamenta dolore nelle aree cutanee interessate. Se c’è coinvolgimento oculare, si aggiungono arrossamento, fotofobia, lacrimazione, sensazione di corpo estraneo e diminuzione dell’acuità visiva.
Reperti cutanei
Vescicole papulari a forma di cupola monomorfe compaiono in gruppi 4). Le vescicole progrediscono poi in erosioni “a stampo” (punched-out) e formano croste ematiche o giallastre. Le sedi preferenziali sono testa, viso, collo e tronco. Si diffondono alla pelle normale in 1-2 settimane e guariscono senza lasciare cicatrici in 2-6 settimane 1).
Un maschio di 4 mesi con dermatite atopica di base ha iniziato con squame gialle sul cuoio capelluto, con vesciche che si sono estese a viso, arti e perineo. Si sono osservati ipereosinofilia e aumento delle IgE totali, migliorato con aciclovir endovenoso 1).
Ci sono casi diagnosticati erroneamente come cellulite. In un uomo afroamericano di 19 anni, sono stati somministrati antibiotici ad ampio spettro per cellulite facciale senza miglioramento; dopo 24 ore sono comparsi fotofobia e visione offuscata, e una consulenza dermatologica ha diagnosticato EH 2).
Reperti oculari
Nel coinvolgimento oculare si osservano vari tipi di cheratite erpetica.
Lesioni epiteliali corneali
Cheratite dendritica: difetto epiteliale ramificato con bulbosità terminali. La parte centrale si colora con fluoresceina, mentre l’epitelio edematoso marginale si colora con rosa bengala.
Ulcera geografica: difetto epiteliale esteso derivante dall’espansione e confluenza di lesioni dendritiche.
Cheratite puntata grossolana: si presenta come infiltrati epiteliali puntiformi sparsi.
Lesioni dello stroma corneale e altre alterazioni
Cheratite disciforme: opacità stromale circolare ed edema corneale dovuti a reazione immunitaria. Spesso accompagnata da precipitati sulla superficie endoteliale corneale.
Cheratite stromale necrotizzante: nei casi recidivanti si verificano invasione vascolare e opacità densa. Rischio di perforazione.
Lesione dendritica fantasma: opacità subepiteliale residua dopo la guarigione epiteliale.
In un lattante di 7 mesi con EH associato a dermatite seborroica, si sono osservati edema e vescicole marcati sulla palpebra sinistra, ma l’esame oftalmologico ha escluso lesioni corneali6). D’altra parte, in un caso diagnosticato erroneamente come cellulite, dopo il ricovero la colorazione con fluoresceina ha rivelato una lesione dendritica precoce sulla cornea sinistra2).
Nei bambini, la malattia oculare erpetica tende a essere più grave e a presentarsi bilateralmente o con multiple lesioni dendritiche corneali. La ridotta sensibilità corneale dovrebbe essere valutata prima di somministrare l’anestetico topico.
La maggior parte dei casi di EH è causata dal virus herpes simplex-1 1)4). Il virus herpes simplex-2 è raramente responsabile. Sono state riportate condizioni simili causate da Coxsackie A16, virus vaccinico e virus varicella-zoster 4).
Il principale fattore di rischio è la rottura della barriera epidermica.
Fattori di rischio correlati alla DA
DA grave e ad esordio precoce: maggiore è il danno alla barriera, maggiore è il rischio.
IgE sieriche totali elevate: sono stati riportati casi di neonati con eosinofilia marcata e aumento delle IgE al primo episodio di EH 1).
Eosinofilia nel sangue periferico: indicatore di polarizzazione Th2, correlato al rischio di EH.
Comorbilità atopiche: l’associazione con asma e allergie alimentari aumenta il rischio.
Storia di infezione da Staphylococcus aureus: la colonizzazione cutanea da S. aureus è un importante fattore di rischio per l’EH.
Altri fattori di rischio
Malattie cutanee diverse dalla DA: riportate in molte condizioni come malattia di Darier, pemfigo, ittiosi, psoriasi, rosacea, dermatite seborroica6), dermatite da contatto.
Stato di immunosoppressione: durante l’uso di baricitinib, inibitore JAK, è stata riportata EH nello 0,2-2,8% e infezione da virus herpes simplex-1 nel 3%5).
Fattori genetici: è stato dimostrato che il silenziamento dei geni SIDT2 e RBBP8NL aumenta la replicazione del virus herpes simplex-1.
Il baricitinib, un inibitore JAK, inibisce la segnalazione dell’interferone di tipo I e si riporta che aumenti il rischio di infezione da virus herpes simplex-1 a circa il 3% 5). In un caso di un uomo di 22 anni che ha sviluppato EH fulminante durante l’uso di baricitinib 4 mg/die, la sospensione del farmaco e la somministrazione endovenosa di aciclovir hanno portato alla guarigione in 8 giorni 5). I corticosteroidi topici, se usati appropriatamente, non aumentano direttamente il rischio di EH, ma possono mascherare i segni di infezione.
La diagnosi di EH si basa principalmente sui reperti clinici. In pazienti con storia di AD che presentano un esordio acuto di papule vescicolari monomorfe, è necessario sospettare prontamente EH. Una diagnosi errata di cellulite può ritardare l’inizio del trattamento 2).
Occorre prestare attenzione anche ai casi atipici, chiamati “EH incognito”. Nei pazienti con AD grave o con recidive di EH, è facile confonderli con l’impetigine.
| Metodo di esame | Caratteristiche di sensibilità | Note |
|---|---|---|
| PCR | Alta nelle vescicole | Dopo 3 giorni e nelle croste diminuisce4) |
| Test di Tzanck | Vescicole 81,6% | Croste diminuisce al 62,5%4) |
| Coltura virale | Diagnostico | Difficile nella pratica clinica quotidiana |
La positività della PCR è del 100% sulle vescicole, ma scende al 43,7% sulle croste 4). Anche il test di Tzanck varia in sensibilità a seconda dei cambiamenti temporali della lesione. La positività per IgM anti-herpes simplex virus-1 è bassa (33%) entro 7 giorni dall’infezione primaria, ma combinata con la negatività per IgG può aiutare la diagnosi 4).
Un esame oftalmologico approfondito è raccomandato come parte della valutazione standard dell’EH. La colorazione con fluoresceina della cornea permette di identificare lesioni dendritiche. Il metodo immunocromatografico (Checkmate® Herpes Eye) ha una specificità del 100% ma una sensibilità di circa il 50%; un risultato negativo non esclude l’infezione da herpes simplex virus 7). La PCR ha un’elevata sensibilità, ma può rilevare lo shedding spontaneo del virus; un risultato positivo non è diagnostico 7).
| Malattia differenziale | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Impetigine | Caratterizzata da croste color miele |
| Varicella | Vescicole diffuse e polimorfe |
| Cellulite | Predominanza di arrossamento e gonfiore2) |
Anche quando si sospetta un’impetigine, una coltura batterica positiva non esclude l’EH. Nei casi di EH, spesso coesiste una superinfezione da S. aureus o altri batteri1)3).
La somministrazione endovenosa di aciclovir (5-10 mg/kg/dose, 3 volte al giorno per 7 giorni) è il gold standard1)4). Nei casi lievi, la gestione ambulatoriale con valaciclovir orale (1.000 mg due volte al giorno) è un’opzione2). Il ritardo nell’inizio dell’aciclovir è associato a un aumento del tasso di ricovero1).
Fattori che richiedono il ricovero includono: sesso maschile (OR=3,09), febbre (OR=5,75), sintomi sistemici (OR=2,84) ed età inferiore a 1 anno (OR=7,17)4).
Per le infezioni batteriche secondarie (frequenti S. aureus e streptococchi) si associa un antibiotico appropriato6). Nei casi MRSA positivi si scelgono vancomicina o linezolid2)3).
Cheratite erpetica epiteliale
L’unguento oftalmico di aciclovir (3%) 5 volte al giorno è la prima scelta7). Dopo la scomparsa delle lesioni epiteliali, si riduce a 3 volte al giorno e si sospende dopo 1-2 settimane. All’estero si usano anche gel oftalmico di ganciclovir allo 0,15% (5 volte al giorno) e collirio di trifluridina all’1% (9 volte al giorno).
Cheratite erpetica stromale
Il principio è l’uso combinato di unguento oftalmico di aciclovir e colliri steroidei 7). A seconda del grado di infiammazione, si inizia con betametasone 0,1% in collirio e si riduce gradualmente. In caso di difetto epiteliale, si considera anche il passaggio agli steroidi orali.
Cheratite parenchimale necrotizzante
Il trattamento viene effettuato secondo la cheratite discoide grave. È necessaria l’osservazione quotidiana o il ricovero per monitorare la perforazione. In caso di perforazione, sono indicati adesivi tissutali o trapianto corneale strutturale.
Durante la presenza di lesioni erpetiche epiteliali attive, i colliri a base di steroidi sono controindicati, poiché favoriscono la replicazione virale e aggravano il danno corneale 2). Dopo la risoluzione delle lesioni epiteliali, nella cheratite stromale si possono utilizzare colliri steroidei in associazione con antivirali 7). La decisione terapeutica richiede una valutazione oculistica.
Nella pelle dei pazienti con AD, la barriera epidermica è compromessa a causa di mutazioni o disfunzioni di proteine strutturali come la filaggrina e la claudina 4). Ciò provoca perdita di acqua transepidermica, alterazione del pH cutaneo e squilibrio del microbiota cutaneo.
La predominanza delle cellule Th2 stimola la produzione di IL-4, aumentando la produzione di IgE, mentre inibisce la differenziazione delle cellule Th1 e riduce la produzione di IFN-γ1). La riduzione di IFN-γ crea un ambiente favorevole alla replicazione virale.
Mutazioni nelle proteine di adesione delle giunzioni strette e delle giunzioni aderenti portano a uno stato di adesione intercellulare “lassista”4). La nectina-1 è sia una proteina delle giunzioni aderenti che un recettore per il virus herpes simplex. La rottura della barriera aumenta l’esposizione della nectina-1, facilitando l’invasione intracellulare del virus4).
Nell’AD si accumulano cellule NK con bassa espressione di recettori attivanti, l’attività citolitica è ridotta ma la produzione di TNF-α è aumentata. Poiché le proteine di adesione basolaterale (Necl-5, E-caderina, ecc.) sono anche ligandi per i recettori delle cellule NK, la stimolazione cronica dovuta alla rottura della barriera potrebbe indurre un fenotipo di esaurimento delle cellule NK, riducendo la risposta immunitaria antivirale4).
Questa ipotesi è in attesa di verifica attraverso studi di base.
Nei pazienti con AD si osserva un’alta frequenza di colonizzazione cutanea da S. aureus, che contribuisce a un’ulteriore rottura della funzione di barriera. I casi di EH spesso presentano sovrainfezioni batteriche, inclusi MRSA2)3). In un caso di un lattante di 7 mesi, si è verificata sepsi da S. pyogenes6).
Baricitinib inibisce Janus chinasi (JAK) bloccando la via di segnalazione dell’interferone di tipo I 5). Ciò riduce l’immunità antivirale, aumentando il rischio di infezione da virus herpes simplex-1 e di sviluppo di EH.
L’ipotesi dell’esaurimento basata sull’interazione tra proteine di adesione basolaterali e recettori delle cellule NK 4) offre una nuova prospettiva sulla patogenesi dell’EH. In futuro, ci si aspetta ricerca di base che chiarisca la relazione tra la famiglia delle nectine e il recettore di attivazione delle cellule NK CD226.
Con la diffusione di baricitinib nel trattamento della DA, la gestione del rischio di sviluppo di EH sta diventando sempre più importante 5). I dati di infezione da virus herpes simplex-1 al 3% e EH allo 0,2-2,8% suggeriscono la necessità di screening e educazione del paziente quando si prescrivono inibitori JAK.
Studi di associazione genome-wide hanno dimostrato che il silenziamento dei geni SIDT2 e RBBP8NL promuove la replicazione del virus herpes simplex-1. In futuro, lo screening genetico potrebbe consentire l’identificazione di pazienti ad alto rischio di EH.
Attualmente non esistono linee guida diagnostiche unificate per l’EH4). I casi di errata diagnosi come cellulite2) evidenziano la necessità di migliorare la capacità di diagnosi differenziale in ambito di cure primarie e di emergenza. La definizione di un algoritmo diagnostico è una sfida futura.
Per la diagnosi di cheratite da virus herpes simplex, è stata dimostrata l’utilità del metodo immunocromatografico e della PCR7). L’incidenza globale della cheratite da virus herpes simplex è stimata in circa 1,5 milioni di casi all’anno8), e la gestione delle complicanze oculari associate all’EH è importante anche per la salute pubblica.
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