Iperplasia linfoide reattiva congiuntivale
1. Cos’è l’iperplasia linfoide reattiva congiuntivale?
Sezione intitolata “1. Cos’è l’iperplasia linfoide reattiva congiuntivale?”L’iperplasia linfoide reattiva congiuntivale (CRLH) è una malattia caratterizzata dalla proliferazione benigna delle cellule linfoidi della congiuntiva. Deriva dalla stimolazione antigenica del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT) della congiuntiva, che provoca un’alterazione della regolazione immunitaria dei linfociti T e una cascata di proliferazione dei linfociti B1). Di solito è benigna, ma raramente può evolvere in un linfoma maligno.
Epidemiologia
Sezione intitolata “Epidemiologia”Circa un terzo delle iperplasie linfoidi degli annessi oculari si verifica a livello della congiuntiva1). L’età media alla diagnosi è di 35 anni, con una leggera prevalenza maschile (54%)1). Il 75% dei casi è unilaterale e oltre l’80% delle lesioni si localizza nella congiuntiva bulbare interna, nella caruncola lacrimale o nella piega semilunare1).
L’iperplasia linfoide reattiva congiuntivale è una malattia benigna, non un cancro. Tuttavia, può assomigliare a un linfoma maligno e raramente può trasformarsi in linfoma, pertanto sono importanti una diagnosi definitiva tramite biopsia e un follow-up regolare. Se viene confermata la monoclonalità, il rischio di linfoma aumenta di circa 4 volte.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”A volte asintomatica, ma può presentarsi con iperemia congiuntivale, sensazione di corpo estraneo, dolore oculare, gonfiore palpebrale e visione offuscata. Una massa palpabile o un problema estetico è spesso il sintomo principale.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”L’esame con lampada a fessura mostra una lesione rialzata liscia di colore rosa salmone sulla congiuntiva. L’iperemia congiuntivale è quasi assente e non vi è significativa neovascolarizzazione. La lesione è frequente sulla congiuntiva bulbare interna.
All’OCT del segmento anteriore appare come una lesione omogenea e iporiflettente, con epitelio superficiale assottigliato. L’ecografia biomicroscopica (UBM) consente una valutazione quantitativa della profondità e del diametro della lesione.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”La causa esatta della CRLH non è completamente identificata, ma si ritiene che i seguenti fattori siano coinvolti.
- Stimolazione antigenica del MALT: L’esposizione antigenica persistente induce una disregolazione dell’immunoregolazione dei linfociti T, provocando la proliferazione dei linfociti B1)
- Infezione: È stata riportata un’associazione con Chlamydia psittaci
- Malattia autoimmune: Una reazione autoimmune anomala può essere coinvolta
- Allergia: Può favorire l’infiammazione cronica del MALT congiuntivale
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Esame con lampada a fessura
Sezione intitolata “Esame con lampada a fessura”Confermare la presenza di una massa congiuntivale rosa salmone. Valutare il grado di iperemia congiuntivale, la presenza di neovascolarizzazione e l’estensione della lesione.
Esami di imaging
Sezione intitolata “Esami di imaging”All’OCT del segmento anteriore, la lesione appare omogenea e iporiflettente. L’ecografia biomicroscopica è utile per la valutazione quantitativa della profondità e del diametro della lesione e viene utilizzata anche per valutare l’efficacia del trattamento. L’OCT ad alta risoluzione aiuta a differenziare l’amiloidosi congiuntivale.
Biopsia, immunoistochimica e citometria a flusso
Sezione intitolata “Biopsia, immunoistochimica e citometria a flusso”Per la diagnosi definitiva si raccomanda una biopsia incisionale. Istopatologicamente si osserva un infiltrato infiammatorio cronico con centri germinativi normali all’interno dei follicoli linfoidi.
La presenza di marcatori policlonali (linfociti T CD3-positivi + linfociti B CD20-positivi) alla citometria a flusso conferma la benignità1). Una bassa espressione di Ki-67 è anch’essa un indicatore di benignità. Se viene rilevata monoclonalità, il rischio di progressione verso un linfoma aumenta di circa 4 volte1).
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”| Malattia differenziale | Principali elementi di differenziazione |
|---|---|
| Linfoma congiuntivale | Monoclonalità, infiltratività |
| Amiloidosi congiuntivale | Differenziabile con HR-OCT |
| Congiuntivite follicolare cronica | Follicoli multipli, iperemia |
Per la differenziazione dal linfoma congiuntivale sono essenziali l’immunoistochimica, la citometria a flusso e l’analisi del riarrangiamento genico.
Le lesioni congiuntivali rosa salmone possono essere iperplasia linfoide reattiva congiuntivale, linfoma congiuntivale o deposito amiloide. Poiché è difficile distinguere il benigno dal maligno solo dall’aspetto, è importante consultare un oculista per un esame approfondito, inclusa una biopsia. La valutazione della policlonalità mediante citometria a flusso è la chiave per la diagnosi.
5. Trattamenti standard
Sezione intitolata “5. Trattamenti standard”Non esiste un consenso di esperti o linee guida stabilite per la gestione della CRLH1).
Osservazione
Sezione intitolata “Osservazione”In assenza di sintomi e se il paziente non desidera un trattamento attivo, un’attenta osservazione costituisce la gestione iniziale.
Escissione chirurgica
Sezione intitolata “Escissione chirurgica”È il trattamento più frequente; in una revisione di 235 casi, il 65,9% è stato trattato con escissione1). Le lesioni ben delimitate della congiuntiva bulbare sono l’indicazione principale. Possono essere associati iniezioni di steroidi perilesionali o crioterapia adiuvanti.
Terapia farmacologica
Sezione intitolata “Terapia farmacologica”Gli steroidi orali o topici sono usati come seconda linea (12,7%)1). Tuttavia, l’uso a lungo termine comporta un aumento del rischio di cataratta, ipertensione oculare e infezioni1).
L’applicazione topica di unguento a base di tacrolimus 0,03% (Protopic) ha portato a una regressione da moderata a completa delle lesioni in 2 casi di iperplasia linfoide congiuntivale. Il tacrolimus, un inibitore della calcineurina, è da 20 a 100 volte più potente della ciclosporina e sopprime anche la proliferazione delle cellule B. 1)
Altri trattamenti
Sezione intitolata “Altri trattamenti”La radioterapia (irradiazione esterna) è limitata alle lesioni orbitarie, ma è stata riportata anche per lesioni congiuntivali. Sono stati riportati anche l’uso di doxiciclina, ciclosporina 0,05% e interferone alfa-2b, ma tutti in un numero limitato di casi1). Il rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) è utilizzato per le lesioni orbitarie; i vantaggi includono l’evitamento degli effetti collaterali correlati agli steroidi e la limitazione del rischio di trasformazione maligna.
Sì, il follow-up dopo il trattamento è molto importante. Il tasso di recidiva è del 20-30% e vi è un raro rischio di progressione verso un linfoma maligno. Il rischio è particolarmente elevato se la citometria a flusso evidenzia monoclonalità. Si raccomanda una visita di controllo regolare ogni 6 mesi per almeno 5 anni.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”Risposta immunitaria mediata dal MALT
Sezione intitolata “Risposta immunitaria mediata dal MALT”Una stimolazione antigenica persistente del MALT congiuntivale causa una disregolazione immunitaria dei linfociti T1). La disfunzione dei linfociti T rimuove l’inibizione della proliferazione dei linfociti B, portando a iperplasia delle cellule linfoidi. La proliferazione policlonale dei linfociti B segue un decorso benigno, ma l’accumulo di mutazioni genotipiche che portano alla monoclonalità aumenta il rischio di progressione verso il linfoma.
Continuità con il linfoma MALT congiuntivale
Sezione intitolata “Continuità con il linfoma MALT congiuntivale”Le malattie linfoproliferative della congiuntiva si dividono principalmente in iperplasia linfoide reattiva benigna e linfoma maligno. La maggior parte dei linfomi maligni primitivi della congiuntiva sono di tipo B, a basso grado e a crescita lenta, per lo più linfomi MALT (CALT lymphoma). La CRLH si trova all’estremità benigna di questo spettro, e l’acquisizione di monoclonalità è un indicatore di trasformazione maligna.
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Attualmente non esiste un consenso di esperti sulla gestione della CRLH1). Recentemente è stata riportata la somministrazione topica di tacrolimus (0,03%) come farmaco risparmiatore di steroidi per evitare gli effetti collaterali dell’uso prolungato di steroidi1). Il tacrolimus inibisce sia la proliferazione dei linfociti T che quella dei linfociti B, e insieme ai rapporti di successo terapeutico nell’iperplasia linfoide cutanea, ci si aspetta un accumulo di casi in futuro.
Le terapie mirate come il rituximab sono studiate principalmente per le lesioni orbitarie, e la loro estensione alle lesioni congiuntivali rimane una sfida. Inoltre, la stratificazione del rischio basata sulla presenza o assenza di monoclonalità e l’ottimizzazione delle strategie terapeutiche in base a essa sono importanti direzioni di ricerca future.
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Rivkin AC, Bernhisel AA. Conjunctival lymphoid hyperplasia treated with topical tacrolimus: A report of two cases. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;37:102256.
- Li WJ, Muthu PJ, Galor A, Karp CL. Imaging of Ocular Surface Lesions Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Exp Ophthalmol. 2026;54(3):341-354. PMID: 41705454.
- Verdijk RM. Lymphoproliferative Tumors of the Ocular Adnexa. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2017;6(2):132-142. PMID: 28399341.