अभिसरण अपर्याप्तता

एक नज़र में मुख्य बिंदु

अभिसरण अपर्याप्तता (CI) एक द्विनेत्री दृष्टि विकार है जिसमें निकट दृष्टि में दोनों आँखों को अंदर की ओर लाने की क्षमता कम हो जाती है।
मुख्य निष्कर्ष हैं: अभिसरण निकट बिंदु (NPC) का बढ़ना, अभिसरण आयाम में कमी, और निकट में बाह्य विषमता।
व्यापकता रिपोर्टों के अनुसार 1.7 से 33% तक भिन्न होती है, और युवा वयस्कों में अधिक पाई जाती है।
मुख्य लक्षण हैं: आँखों की थकान, दोहरी दृष्टि, सिरदर्द, और पढ़ने में कठिनाई, जो निकट कार्य से बढ़ जाते हैं।
उपचार का आधार अपवर्तन सुधार है, साथ ही अभिसरण प्रशिक्षण (बच्चों में क्लिनिक-आधारित चिकित्सा सबसे प्रभावी) मुख्य उपचार है।
यदि प्रशिक्षण से सुधार न हो तो आधार-आंतरिक प्रिज्म चश्मे का उपयोग किया जाता है, और दुर्दम्य मामलों में सर्जरी पर विचार किया जाता है।
उपचार की सफलता दर 70-80% है, और उपचार बंद करने के एक वर्ष बाद भी कई रोगी लक्षण-मुक्त रहते हैं।

1. अभिसरण अपर्याप्तता क्या है?

अभिसरण अपर्याप्तता (CI) एक सिंड्रोम है जिसमें निकट लक्ष्य पर ध्यान केंद्रित करते समय दोनों आँखों को अंदर की ओर लाने (अभिसरण) की क्षमता कम हो जाती है, जिससे द्विनेत्री संलयन बनाए नहीं रखा जा सकता। इसकी विशेषताएँ हैं: अभिसरण निकट बिंदु (NPC) का पीछे हटना, अभिसरण आयाम में कमी, और निकट में बाह्य विषमता (आमतौर पर 10 प्रिज्म डायोप्टर [∆] से अधिक)।

यह लगभग सभी आयु वर्गों में होता है, लेकिन युवा वयस्कों में सबसे आम है। व्यापकता अध्ययनों के बीच 1.7 से 33% तक भिन्न होती है, और सामान्य जनसंख्या में घटना दर 0.1 से 0.2% अनुमानित है। बाह्य विषमता वाले बच्चों में 11-19% में CI पाया जाता है। लिंग भेद नहीं है। वयस्कों में नव-उत्पन्न स्ट्रैबिस्मस का लगभग 15.7% CI होता है।

सामान्यतः, CI स्वतः ठीक नहीं होता। हालांकि, लक्षणों की गंभीरता निकट कार्य की मात्रा के अनुसार बदलती रहती है। मस्तिष्काघात के बाद का CI समय के साथ सुधर सकता है।

Q अभिसरण अपर्याप्तता बच्चों और वयस्कों में से किसमें अधिक होती है?

यह युवा वयस्कों में सबसे आम है, लेकिन बच्चों से लेकर बुजुर्गों तक सभी आयु वर्गों में हो सकता है। बाह्य विषमता वाले बच्चों में 11-19% में CI पाया जाता है, और वयस्कों में नव-उत्पन्न स्ट्रैबिस्मस का लगभग 15.7% CI होता है।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

व्यक्तिपरक लक्षण

CI के व्यक्तिपरक लक्षण निकट कार्य से बिगड़ते हैं। पढ़ने, कंप्यूटर या स्मार्टफोन के लंबे समय तक उपयोग से ये स्पष्ट हो जाते हैं।

नेत्र श्रम (एस्थेनोपिया) : सबसे आम शिकायत। आंखों के अंदर या उसके आसपास तनाव की भावना होती है।
द्विदृष्टि (डिप्लोपिया) : निकट दृष्टि में क्रॉस्ड डिप्लोपिया महसूस होता है। कभी-कभी इसे दोहरी दृष्टि के बजाय “संवेदी असामान्यता” के रूप में महसूस किया जाता है।
सिरदर्द : मुख्य रूप से ललाट क्षेत्र में हल्का दर्द, निकट कार्य के बाद बढ़ जाता है।
निकट दृष्टि में धुंधलापन : थोड़े समय के निकट कार्य के बाद होता है।
पढ़ने में कठिनाई : पृष्ठ पर अक्षर हिलते हुए दिखना, पढ़ते समय बार-बार स्थान खो देना आदि।
छोटे बच्चों में व्यवहार संकेत : पलकें रगड़ना, सिर हिलाना, आंखें सिकोड़ना, एक आंख बंद करना जैसी क्रियाओं के रूप में प्रकट होते हैं।

CITT समूह द्वारा विकसित CISS (कन्वर्जेंस इन्सफिशिएंसी सिम्पटम सर्वे) में 15 प्रश्न होते हैं जिनका उत्तर लिकर्ट स्केल पर दिया जाता है, और लक्षणों की गंभीरता को 0 (सर्वोत्तम) से 60 (सबसे खराब) के स्कोर में मापा जाता है। 16 या उससे अधिक का स्कोर महत्वपूर्ण माना जाता है। 9 से 18 वर्ष के बच्चों और वयस्कों में इसकी विश्वसनीयता सत्यापित की गई है।

नैदानिक निष्कर्ष (डॉक्टर द्वारा जांच में पाए जाने वाले निष्कर्ष)

अभिसरण निकट बिंदु (NPC) का बढ़ना : एक लक्ष्य को नाक की ओर लाकर वह दूरी मापना जिस पर संलयन टूटता है (बहिर्मुखी स्ट्रैबिस्मस प्रकट होता है)। नाक के मूल से 6 सेमी या अधिक (प्री-प्रेस्बायोपिया) या 10 सेमी या अधिक (प्रेस्बायोपिया) असामान्य है। सामान्य मान लगभग 5-8 सेमी है। पूर्ण अपवर्तक सुधार के तहत बार-बार मापने पर NPC का क्रमिक बढ़ना भी CI का संकेत देता है।
अभिसरण आयाम में कमी : आधार बाहरी प्रिज्म का उपयोग करके निकट दृष्टि में धनात्मक फ्यूज़नल वर्जेंस (PFV) मापना। सामान्य मान निकट में 38∆ और दूर में 14∆ हैं। निकट में 15-20∆ से कम CI का संकेत देता है।
निकट दृष्टि में बहिर्मुखी विचलन : दूर की तुलना में निकट में अधिक (4∆ या अधिक का अंतर) बहिर्मुखी विचलन या आंतरायिक बहिर्मुखी स्ट्रैबिस्मस।
कम AC/A अनुपात : 2:1 से कम। सामान्य AC/A अनुपात लगभग 4±2 है।
सभी दिशाओं में नेत्र स्थिति माप : नीचे देखने पर बहिर्मुखी विचलन बढ़ने वाली ऊपरी या निचली तिरछी मांसपेशी की अतिसक्रियता को बाहर करना।

Q CISS स्कोर क्या है?

CISS (कन्वर्जेंस इन्सफिशिएंसी सिम्पटम सर्वे) एक 15-आइटम लिकर्ट स्केल प्रश्नावली है जो CI के लक्षणों की गंभीरता को 0 से 60 अंकों में मापती है। 16 या उससे अधिक अंक CI के संदेह की सीमा मानी जाती है, और इसका उपयोग उपचार प्रभावशीलता के मूल्यांकन के लिए भी किया जाता है।

3. कारण और जोखिम कारक

प्राथमिक CI

जन्मजात कन्वर्जेंस-डाइवर्जेंस असंतुलन : तंत्रिका नियंत्रण में अंतर के कारण निकट दृष्टि के लिए कन्वर्जेंस क्षमता सीमित होती है।

फ्यूज़नल कन्वर्जेंस की कमी : CI मुख्य रूप से फ्यूज़नल कन्वर्जेंस (दोनों आँखों की रेटिना छवियों को संरेखित करने के लिए उत्पन्न कन्वर्जेंस) के अपूर्ण होने के कारण होता है।

अधिग्रहित CI

थकान / अत्यधिक निकट कार्य : लंबे समय तक VDT कार्य (टेक्नोस्ट्रेस आई सिंड्रोम) या निकट कार्य करने वालों में आम है।

दवाएँ / प्रणालीगत रोग : एंटीकोलिनर्जिक दवाएँ, यूवाइटिस, कंकशन के बाद, पार्किंसंस रोग और अन्य CNS रोग कारण हो सकते हैं।

आघात / अन्य : सिर में चोट, बेस आउट प्रिज्म प्रभाव उत्पन्न करने वाले चश्मे, एन्सेफलाइटिस आदि भी कारण हो सकते हैं।

कन्वर्जेंस चार घटकों से बनी होती है (मैडॉक्स वर्गीकरण)।

टॉनिक कन्वर्जेंस : बिना उत्तेजना के कन्वर्जेंस कोण बनाए रखता है।
प्रॉक्सिमल कन्वर्जेंस : अनुमानित दूरी या गहराई से उत्तेजित होता है।
फ्यूज़नल कन्वर्जेंस : रेटिना छवियों की विसंगति से प्रतिक्रिया के माध्यम से आँख की स्थिति को समायोजित करता है।
अकॉमोडेटिव कन्वर्जेंस : अकॉमोडेशन के साथ जुड़कर उत्पन्न कन्वर्जेंस।

CI में मुख्य रूप से फ्यूज़नल कन्वर्जेंस अपर्याप्त होता है, लेकिन यह अकॉमोडेटिव कन्वर्जेंस में कमी के साथ भी हो सकता है (अकॉमोडेटिव अपर्याप्तता के साथ CI)। अनुपयुक्त वातावरण में लंबे समय तक निकट कार्य, अकॉमोडेशन और कन्वर्जेंस कार्यों में लगातार कमी लाता है।

Q क्या स्मार्टफोन या कंप्यूटर के लंबे समय तक उपयोग से कन्वर्जेंस अपर्याप्तता हो सकती है?

हालांकि प्रत्यक्ष कारण संबंध स्थापित नहीं है, लंबे समय तक वीडीटी कार्य कन्वर्जेंस और एकोमोडेशन कार्यों में कमी ला सकता है, जिससे सीआई के लक्षण बिगड़ सकते हैं। इसे टेक्नोस्ट्रेस आई सिंड्रोम के रूप में मान्यता प्राप्त है और यह निकट कार्य करने वालों में अधिक होता है।

4. निदान और जांच विधियाँ

सीआई का निदान व्यक्तिपरक लक्षणों और निम्नलिखित नैदानिक परीक्षण निष्कर्षों पर आधारित है। व्यापक संवेदी-मोटर परीक्षण, अपवर्तन मूल्यांकन और पुतली फैलाकर फंडस परीक्षण सहित विस्तृत जांच की सिफारिश की जाती है।

मुख्य जांच विधियाँ नीचे दी गई हैं।

जांच	विधि का सारांश	असामान्य मान का अनुमान
निकट बिंदु कन्वर्जेंस (NPC)	फिक्सेशन लक्ष्य को 40-50 सेमी से नाक की ओर ले जाना	≥6 सेमी (प्री-प्रेस्बायोपिया) / ≥10 सेमी (प्रेस्बायोपिया)
फ्यूजनल कन्वर्जेंस (PFV)	बेस आउट प्रिज्म से मापा जाता है	निकट <15-20∆
AC/A अनुपात	हेटेरोफोरिया विधि या ग्रेडिएंट विधि	<2:1

निकट अभिसरण बिंदु परीक्षण (NPC)

उंगली या खिलौने जैसे लक्ष्य को चेहरे के सामने 40-50 सेमी की दूरी से, क्षैतिज से थोड़ा नीचे, धीरे-धीरे नाक की जड़ की ओर ले जाएं। उस बिंदु (विच्छेद बिंदु) और नाक की जड़ के बीच की दूरी मापें जहां लक्ष्य दोहरा दिखाई देने लगे या कोई आंख बाहर की ओर मुड़ जाए। सामान्य मान लगभग 6-8 सेमी है। परीक्षण में एकाग्रता की आवश्यकता होती है; एक बार में निर्णय लेने के बजाय प्रोत्साहन के साथ कई बार दोहराना बेहतर होता है।

AC/A अनुपात माप

पूर्ण अपवर्तक सुधार के तहत माप करना महत्वपूर्ण है। हेटेरोफोरिया विधि में, दूर (5 मी) और निकट (33 सेमी) के स्ट्रैबिस्मस कोणों के अंतर से अनुपात की गणना की जाती है। सामान्य मान लगभग 4 ± 2 है; अभिसरण अपर्याप्तता में यह कम होता है।

फ्यूजनल अभिसरण परीक्षण

बड़े एम्ब्लियोस्कोप, रोटरी प्रिज्म या बैगोलिनी धारीदार लेंस का उपयोग करके, समायोजन को स्थिर रखते हुए एकल द्विनेत्री दृष्टि बनाए रखने के लिए अभिसरण की सीमा मापें। सामान्य मान -5° से +15° है।

विभेदक निदान

असंशोधित अपवर्तक त्रुटि : हाइपरमेट्रोपिया या अत्यधिक सुधारित मायोपिया। अपवर्तक सुधार से लक्षणों में सुधार होता है।
समायोजन अपर्याप्तता : समायोजन आयाम में कमी के कारण निकट फोकस बनाए रखने में कठिनाई। 4∆ आधार अंदर का प्रिज्म समायोजन अपर्याप्तता में अक्षरों को धुंधला कर देता है, लेकिन अभिसरण अपर्याप्तता में स्पष्टता में सुधार करता है, जो विभेदक निदान में उपयोगी है।
अभिसरण पक्षाघात : केवल निकट दृष्टि निर्धारण पर होने वाला तीव्र बहिर्मुखी स्ट्रैबिस्मस और द्विदृष्टि। अंतर्मुखी गति और समायोजन सामान्य हैं। यह टेक्टम या ओकुलोमोटर नाभिक के घावों के कारण होता है और पैरिनॉड सिंड्रोम से संबंधित हो सकता है। इंट्राक्रैनील विकृति को बाहर करने के लिए तत्काल न्यूरोइमेजिंग आवश्यक है।
श्रेष्ठ तिर्यक पेशी अतिसक्रियता : नीचे देखने पर बहिर्मुखी स्थिति बढ़ जाती है, जिसे अभिसरण अपर्याप्तता समझा जा सकता है।

5. मानक उपचार

CI का उपचार गंभीरता के अनुसार चरणबद्ध तरीके से किया जाता है। यह अपवर्तन सुधार पर आधारित है और इसमें अभिसरण प्रशिक्षण, प्रिज्म चश्मा और सर्जरी का संयोजन शामिल है।

अपवर्तन सुधार

लक्षणयुक्त CI में पहले अपवर्तन दोष का सुधार शुरू किया जाता है। इसमें दूरदृष्टि का हल्का कम सुधार या निकटदृष्टि का पूर्ण सुधार शामिल है। अच्छी रोशनी और निकट कार्य के बीच आराम की सलाह दी जाती है।

अभिसरण प्रशिक्षण (दृष्टि प्रशिक्षण)

अभिसरण प्रशिक्षण से संलयनात्मक अभिसरण में सुधार होता है। इसे प्रतिदिन थोड़े समय के लिए भी करना महत्वपूर्ण है।

घरेलू प्रशिक्षण

पेंसिल पुश-अप : एक छोटे लक्ष्य पर ध्यान केंद्रित करें, दोनों आँखों से एकल दृष्टि बनाए रखें और लक्ष्य को धीरे-धीरे नाक की ओर लाएँ।

अभिसरण कार्ड : कार्ड को नाक की जड़ के पास रखें और सबसे दूर के बिंदु से धीरे-धीरे निकटतम लक्ष्य की ओर देखें।

स्टीरियोग्राम : क्षैतिज रूप से अलग दो छवियों को क्रॉस-व्यू करें, जिससे केंद्र में एक तीसरी संलयित छवि दिखाई दे।

क्लिनिक प्रशिक्षण

क्लिनिक में दृष्टि चिकित्सा : दमन को हटाने और अभिसरण तथा समायोजन को सामान्य करने के उद्देश्य से लक्ष्य के धुंधलापन, विसंगति और निकटता को जानबूझकर और नियंत्रित रूप से हेरफेर किया जाता है।

कंप्यूटर अभिसरण प्रशिक्षण (CVS) : रैंडम डॉट स्टीरियोग्राम का उपयोग करके आवश्यक अभिसरण की मात्रा को धीरे-धीरे बढ़ाया जाता है। प्रगति की निगरानी की जा सकती है।

Scheiman एट अल. (2020) की कोक्रेन व्यवस्थित समीक्षा (12 RCT, 1289 मामले) में बच्चों में घरेलू सुदृढ़ीकरण के साथ क्लिनिक चिकित्सा ने अकेले पेंसिल पुश-अप या कंप्यूटर चिकित्सा की तुलना में बेहतर अभिसरण क्षमता प्रदान करने का “उच्च निश्चितता का साक्ष्य” दिखाया। आधार-अंदर प्रिज्म पढ़ने के चश्मे से उपचारित बच्चों में कोई महत्वपूर्ण सुधार नहीं देखा गया। वयस्कों में आधार-अंदर प्रिज्म चश्मे ने लक्षणों में सुधार किया, लेकिन अभिसरण क्षमता में नहीं¹⁾।

आधार-अंदर प्रिज्म चश्मा

अभिसरण प्रशिक्षण से सुधार न होने पर निर्धारित किया जाता है। निकट दृष्टि में आरामदायक एकल द्विनेत्री दृष्टि प्राप्त करने के लिए न्यूनतम आवश्यक प्रिज्म शक्ति का उपयोग करें। दोनों आँखों पर 2-4∆ आधार-अंदर (कुल 4-8∆ सुधार) को निकट दृष्टि के लिए अपवर्तन सुधार चश्मे में शामिल करके पहनने का परीक्षण करें और इष्टतम प्रिज्म शक्ति निर्धारित करें। निकट कार्य के दौरान हमेशा पहनें।

सर्जरी

दुर्दम्य CI या आंतरायिक बहिर्नेत्रता के साथ CI के लिए संकेतित।

सर्जरी के संकेत:

आधे से अधिक समय में होने वाली बहिर्नेत्रता
बहिर्नेत्रता नियंत्रण का बिगड़ना, स्टीरियोप्सिस में कमी, बहिर्नेत्र स्थिति में वृद्धि
4 वर्ष से कम आयु के युवा रोगियों में तेजी से नियंत्रण खोना
लगातार दोहरी दृष्टि

मुख्य शल्य प्रक्रियाओं में द्विपक्षीय लेटरल रेक्टस मांसपेशी का पश्च स्थानांतरण, द्विपक्षीय मीडियल रेक्टस मांसपेशी का छोटा करना, या एक आंख में लेटरल रेक्टस पश्च स्थानांतरण और मीडियल रेक्टस छोटा करना शामिल है। दुर्दम्य मामलों में बोटुलिनम टॉक्सिन इंजेक्शन भी एक विकल्प है।

क्लिनिक-आधारित दृष्टि चिकित्सा का एक हिस्सा (व्यवहारिक ऑप्टोमेट्रिस्ट द्वारा ‘दृष्टि चिकित्सा’) में अपर्याप्त चिकित्सा साक्ष्य है और इसे अमेरिकन एकेडमी ऑफ ऑप्थैल्मोलॉजी (AAO), अमेरिकन एसोसिएशन फॉर पीडियाट्रिक ऑप्थैल्मोलॉजी एंड स्ट्रैबिस्मस (AAPOS) और अमेरिकन एकेडमी ऑफ पीडियाट्रिक्स (AAP) का समर्थन प्राप्त नहीं है। सप्रेशन हटाने का प्रशिक्षण करते समय, दुर्दम्य दोहरी दृष्टि उत्पन्न न होने का ध्यान रखना चाहिए। सर्जरी के संकेत पर लक्षण बिगड़ने पर जल्दी विचार किया जाना चाहिए; अधिक प्रतीक्षा करने से शल्य परिणाम खराब हो सकते हैं।

Q अभिसरण प्रशिक्षण कितने समय तक जारी रखना चाहिए?

अभिसरण प्रशिक्षण की रिपोर्ट की गई सफलता दर 70-80% है, और अधिकांश रोगी उपचार बंद करने के एक वर्ष बाद भी लक्षण-मुक्त रहते हैं। हालांकि, प्रभाव का रखरखाव व्यक्तिगत रूप से भिन्न होता है, इसलिए नियमित अनुवर्ती की सिफारिश की जाती है।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोगजनन तंत्र

CI का सटीक रोग तंत्र पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है, लेकिन अभिसरण गतिविधियों को नियंत्रित करने वाले तंत्रिका केंद्रों की पहचान की गई है।

मिडब्रेन रेटिकुलर फॉर्मेशन : फ्यूजनल और एकोमोडेटिव अभिसरण गतिविधियों के दौरान गति और आयाम के नियंत्रण में शामिल।
न्यूक्लियस रेफे इंटरपोसिटस : तीव्र अभिसरण गतियों के नियंत्रण से संबंधित।
न्यूक्लियस रेटिक्युलरिस टेगमेंटी पोंटिस : धीमी अभिसरण गतियों के दौरान सक्रिय होता है।

समायोजन विकार के साथ अभिसरण अपर्याप्तता

यह एक ऐसी स्थिति है जिसमें समायोजन विकार के कारण समायोजनात्मक अभिसरण और संलयनात्मक अभिसरण दोनों अपर्याप्त हो जाते हैं, जिससे पर्याप्त अभिसरण गति नहीं हो पाती। अभिसरण और समायोजन के बीच संबंध कुछ हद तक लचीला होता है, लेकिन अनुपयुक्त वातावरण में लंबे समय तक निकट कार्य करने से यह संबंध टूट सकता है और लगातार कार्यात्मक गिरावट आ सकती है। वीडीटी कार्य के कारण होने वाला टेक्नोस्ट्रेस आई सिंड्रोम इसका प्रमुख उदाहरण है।

7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (अनुसंधान चरण की रिपोर्टें)

CITT-ART अध्ययन (2019)

अभिसरण अपर्याप्तता उपचार परीक्षण - ध्यान और पठन परीक्षण (CITT-ART) एक यादृच्छिक बहुकेंद्रीय नैदानिक परीक्षण था जिसमें जांच की गई कि क्या लक्षणात्मक CI का उपचार 9-14 वर्ष के बच्चों में पढ़ने की क्षमता में सुधार करता है।

प्रतिभागियों को अस्पताल-आधारित कन्वर्जेंस और एकोमोडेशन थेरेपी समूह और अस्पताल-आधारित प्लेसीबो थेरेपी समूह में यादृच्छिक रूप से विभाजित किया गया। 16 सप्ताह के बाद CISS स्कोर दोनों समूहों के बीच महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं था, और अस्पताल-आधारित कन्वर्जेंस और एकोमोडेशन थेरेपी लक्षणों वाले CI बच्चों में पढ़ने की समझ में सुधार करने में प्लेसीबो थेरेपी से अधिक प्रभावी नहीं थी।

यह परिणाम बताता है कि भले ही CI का उपचार कन्वर्जेंस क्षमता और लक्षणों में सुधार करता है, लेकिन यह सीधे पढ़ने की समझ में सुधार से जुड़ा नहीं हो सकता है।

CITT अध्ययन की पद्धतिगत सीमाएँ

2005 के CITT के लिए कई नेत्र रोग विशेषज्ञों ने पद्धतिगत सीमाओं की ओर इशारा किया है। अस्पताल-आधारित उपचार समूह को अन्य समूहों की तुलना में काफी अधिक उपचार समय निर्धारित किया गया था (उपचार खुराक में असमानता)। इसके अलावा, “पेंसिल पुश-अप” की आलोचना की गई है कि यह पारंपरिक ऑर्थोप्टिक प्रशिक्षण का सटीक प्रतिनिधित्व नहीं करता है जिसमें एकोमोडेशन लक्ष्यों का उपयोग करके विविध अभ्यास शामिल हैं।

लक्षणों का स्वतः समाधान

CI रोगियों में लक्षणों के स्वतः समाधान की सूचना मिली है। इसलिए उपचार प्रभावशीलता के मूल्यांकन में प्लेसीबो समूह को शामिल करना महत्वपूर्ण माना जाता है।

8. संदर्भ

Scheiman M, Kulp MT, Cotter SA, Lawrenson JG, Wang L, Li T. Interventions for convergence insufficiency: a network meta-analysis. The Cochrane database of systematic reviews. 2020;12(12):CD006768. doi:10.1002/14651858.CD006768.pub3. PMID:33263359; PMCID:PMC8092638.