Il Disturbo Percettivo Persistente da Allucinogeni (Hallucinogen Persisting Perception Disorder; HPPD) è una rara condizione clinica in cui i pazienti che hanno fatto uso di allucinogeni in passato continuano a sperimentare distorsioni percettive per mesi o anni dopo la sospensione della sostanza. Fu descritto per la prima volta nel 1954 e riconosciuto ufficialmente come sindrome clinica nel DSM-IV-TR del 2000.
Secondo il DSM-5-TR, la prevalenza tra gli utilizzatori di allucinogeni è di circa il 4,2% 1). Negli Stati Uniti, l’uso di LSD è aumentato dal 2002 al 2018 dallo 0,2% allo 0,7%, con un incremento di circa il 200% 1), e si teme che la diffusione possa portare a un aumento dei casi di HPPD.
Esistono due sottotipi di HPPD, ma il DSM-5-TR non li distingue1).
HPPD I (tipo flashback): caratterizzato da “flashback” di breve durata e irregolari. Possono verificarsi “segnali di allarme” prodromici prima dell’insorgenza. È non angosciante e ha un decorso relativamente benigno.
HPPD II (tipo persistente): caratterizzato da anomalie percettive persistenti e ricorrenti che durano da mesi ad anni. Insorge improvvisamente senza preavviso e i sintomi fluttuano in intensità. Può essere irreversibile e associarsi a ansia, disturbo di panico e depressione. I pazienti sperimentano una sensazione di perdita parziale o totale del controllo.
Viene diagnosticato più frequentemente in pazienti con disturbi psichiatrici preesistenti o storia di abuso cronico di sostanze, ma può insorgere anche dopo un singolo uso. L’uso di cannabis tra adolescenti e in età scolare è aumentato del 245% dal 2000, e l’aumento dell’intensità dell’uso di cannabis è stato associato a un aumento delle probabilità di uso di allucinogeni1).
Si stima che si manifesti in circa il 4,2% degli utilizzatori di allucinogeni1). Tuttavia, il DSM-5-TR non mostra una forte correlazione tra il numero di utilizzi e il momento di insorgenza, e può verificarsi anche dopo un singolo uso.
I sintomi visivi sono comuni a tutti i pazienti con HPPD. Tra la prima assunzione della sostanza e l’insorgenza dei sintomi può intercorrere un periodo asintomatico che va da pochi minuti ad alcuni anni.
I principali sintomi riportati nel DSM-5 sono i seguenti:
Altri sintomi riportati ma non inclusi nei criteri diagnostici del DSM-5:
Come sintomi non visivi sono stati riportati anche sinestesia, dissociazione, depersonalizzazione e derealizzazione. Le allucinazioni possono causare grave ansia e, in alcuni casi, evolvere in attacchi di panico.
HPPD I
Modalità di insorgenza: brevi flashback preceduti da un «preavviso» prodromico.
Durata: breve e transitoria. L’occorrenza è irregolare.
Gravità: relativamente benigna. Bassa frequenza, non dolorosa.
Evoluzione: spesso si risolve spontaneamente.
HPPD II
Modalità di insorgenza: insorgenza improvvisa senza preavviso. Continua, con fluttuazioni di intensità.
Sintomi associati: spesso accompagnati da ansia, pensieri ossessivi, paranoia e attacchi di panico. Alto tasso di uso di benzodiazepine1).
Gravità: può diventare grave. Può anche essere irreversibile.
Esito: il paziente sperimenta una sensazione di perdita parziale o totale del controllo.
In alcuni casi clinici è stato osservato un peggioramento dei sintomi in ambienti bui1). La capacità di esame di realtà è preservata e l’assenza di pensiero disorganizzato e deliri supporta la diagnosi di HPPD.
L’HPPD I è caratterizzata da flashback brevi e irregolari con un decorso relativamente benigno. L’HPPD II è una forma grave, persistente e ricorrente, che può diventare irreversibile e spesso si associa a disturbi d’ansia e depressione. Il DSM-5-TR non distingue formalmente queste due categorie1).
Di seguito sono elencate le principali sostanze che causano l’HPPD.
| Sostanza | Classificazione |
|---|---|
| LSD (dietilamide dell’acido lisergico) | Allucinogeno classico (più comune) |
| Psilocibina (funghi magici) | Allucinogeno classico |
| MDMA (Ecstasy) | Empatogeno |
| Cannabis (marijuana) | Cannabinoidi |
| PCP (Fenciclidina) | Anestetico dissociativo |
| 25I-NBOMe | Fenetilamine |
L’HPPD può essere indotta anche dall’uso concomitante di altre sostanze (come la cannabis) 1).
La cannabis è stata segnalata come sostanza correlata che può causare HPPD, e può manifestarsi anche in combinazione con altri allucinogeni1). L’aumento dell’intensità dell’uso di cannabis è anche associato a un aumento delle probabilità di uso di allucinogeni.
La diagnosi secondo il DSM-5 richiede che siano soddisfatti tutti e tre i seguenti criteri.
Per confermare la diagnosi, è necessario stabilire una relazione tra la prima assunzione di allucinogeni e l’insorgenza dei sintomi di HPPD.
È necessario escludere le seguenti condizioni:
Nei casi di uso di più sostanze, può essere necessaria l’osservazione in ospedale per alcuni giorni per differenziare la psicosi indotta da sostanze dalla psicosi primaria 1). La conservazione dell’esame di realtà, il mantenimento del pensiero lineare e l’assenza di comportamento/linguaggio disorganizzato o deliri sono reperti importanti a sostegno dell’HPPD.
Poiché la fisiopatologia esatta dell’HPPD non è ancora chiara e si tratta di una malattia rara, molte delle opzioni terapeutiche si basano su segnalazioni di casi 1). Non esistono linee guida stabilite.
Di seguito sono riportate la classificazione e le caratteristiche dei farmaci terapeutici.
| Classificazione | Farmaco | Indicazioni/Caratteristiche |
|---|---|---|
| Prima scelta | Clonidina | Agonista dei recettori α2. Applicabile anche in caso di comorbidità con disturbi da uso di sostanze. |
| Prima scelta | Benzodiazepine | Risoluzione di HPPD I, riduzione di HPPD II. Effetto a breve termine |
| Seconda scelta | Naltrexone | Antagonista oppioide |
| Seconda scelta | Calcio-antagonisti | Uso adiuvante |
| Seconda scelta | Beta-bloccanti | Utile per HPPD II con disturbo d’ansia |
| Altro | Antipsicotici di prima generazione | Riportati come efficaci |
| Altro | Farmaci antiepilettici | Riportati come efficaci |
| Attenzione | SSRI | Segnalati sia miglioramento che peggioramento. L’efficacia è dibattuta1) |
| Attenzione | Antipsicotici di seconda generazione (molti) | Molti riportati come inefficaci1) |
| Rilevante | Aripiprazolo | Possibile eccezionalmente efficace tra gli antipsicotici di seconda generazione1) |
Mori-Kreiner et al. (2025) hanno somministrato 5 mg di aripiprazolo a un uomo di 16 anni con HPPD II, riportando un miglioramento significativo delle allucinazioni visive e uditive 1). Sebbene non sia stata confermata una remissione completa prima della dimissione, è stata osservata una marcata riduzione dei sintomi.
La stimolazione cerebrale è menzionata come opzione, ma non è stata sufficientemente studiata o comprovata.
È necessario essere consapevoli dei seguenti effetti collaterali oculari dei farmaci usati per il trattamento dell’HPPD.
La clonidina e le benzodiazepine sono utilizzate come farmaci di prima scelta 1). Come seconda scelta ci sono naltrexone, calcio-antagonisti e beta-bloccanti. L’aripiprazolo è stato riportato come potenzialmente efficace in modo eccezionale tra gli antipsicotici di seconda generazione. Tuttavia, non esistono linee guida stabilite e tutte le scelte si basano su segnalazioni di casi.
Il meccanismo preciso di insorgenza dell’HPPD è sconosciuto; l’eziologia sconosciuta, la rarità e la varietà dei sintomi rappresentano ostacoli alla ricerca 1). Di seguito sono riportate le principali ipotesi attualmente proposte.
Dopo l’assunzione di allucinogeni (come LSD), si verifica una disinibizione cronica nel sistema di elaborazione visiva. Nello specifico, si ipotizzano i seguenti percorsi.
È stato suggerito che la tolleranza inversa (fenomeno per cui l’effetto si intensifica con l’uso ripetuto) che si verifica dopo l’esposizione a LSD possa essere coinvolta nella ricorrenza a lungo termine delle allucinazioni.
È stato indicato che il nucleo genicolato laterale (LGN) del talamo potrebbe essere coinvolto nella fisiopatologia dell’HPPD. L’LGN è un nucleo di relay dalla retina alla corteccia visiva, e si ritiene che una sua disfunzione porti alla persistenza di esperienze visive anomale.
Negli ultimi dieci anni, i casi di HPPD negli adolescenti sono stati scarsi e mancano opzioni terapeutiche basate sull’evidenza 1).
Mori-Kreiner et al. (2025) hanno riportato un caso di HPPD II in un ragazzo di 16 anni con storia di uso multiplo di LSD, MDMA, psilocibina, cannabis e benzodiazepine1). La somministrazione di 5 mg di aripiprazolo ha migliorato significativamente le allucinazioni visive (vedere volti noti, console di gioco, telefoni cellulari) e uditive (rumore di fondo forte, iperacusia). Sebbene la remissione completa non sia stata confermata prima della dimissione, si è ottenuta una marcata riduzione dei sintomi. In questo caso, il paziente aveva anche fatto uso di benzodiazepine per automedicazione al fine di ridurre i sintomi dell’HPPD, portando a un sovradosaggio, evidenziando il rischio di autotrattamento nei giovani.
La ricerca sull’uso terapeutico di sostanze psichedeliche (come psilocibina e MDMA) per il trattamento di disturbi mentali come depressione, PTSD e dipendenza sta avanzando a livello globale. Con questa tendenza, si teme un possibile aumento dell’incidenza di HPPD dovuto all’uso di psichedelici a scopo medico1).
Alla luce dell’aumento del tasso di uso di LSD tra gli adolescenti negli Stati Uniti e della tendenza all’incremento del consumo di cannabis, si prevede un potenziale aumento futuro dell’HPPD1). Il rischio di insorgenza è particolarmente elevato nei giovani con ricerca di sensazioni, impulsività e disturbi della regolazione emotiva, ed è urgente stabilire un protocollo terapeutico basato sull’evidenza.
