Gradenigo综合征

一目了然的要点

1. 什么是Gradenigo综合征

Gradenigo综合征（Gradenigo Syndrome）是由于感染和炎症波及颞骨岩尖（petrous apex）而引起的综合征。1904年由意大利耳鼻喉科医生Giuseppe Gradenigo首次报道。

经典的三联征包括以下三项。

外展神经麻痹：同侧水平复视、内斜视
三叉神经区域的面部疼痛：深部单侧眼眶后疼痛、头痛
伴有耳漏的同侧中耳炎：耳痛、耳漏先出现

但是，完全三联征在Gradenigo的原始57例中也不到50%³⁾。根据McLaren等人的定义，典型表现为“中耳炎+外展神经麻痹+三叉神经痛+影像学上的岩尖炎”，不完全型为“三联征中两项以上+影像学上的岩尖炎”⁶⁾。

流行病学方面，好发年龄中位数为12岁，无性别差异^{3, 6)}。在抗生素时代之前，耳部感染并发症率为2.3~~6.4%，但现在已显著降至0.04~~0.15%。据报道，儿童和成人的死亡率均为2~2.6%^{3, 6)}。

Q Gradenigo综合征现在有多罕见？

由于抗生素的普及，作为耳部感染并发症的发病率已显著下降。目前的耳部感染并发症率约为0.04~~0.15%，1990年后的文献综述中报告数量也有限。好发年龄中位数为12岁，死亡率为2~~2.6%^{3, 6)}。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

耳痛、耳漏：作为前驱症状出现。从耳漏到出现复视的间隔为1周至1年，多数为1周至2个月。
水平复视：因外展神经麻痹导致外展受限，引起内斜视，出现水平复视。
深部面部疼痛、眶后疼痛：三叉神经（主要是第1支和第2支）炎症引起的剧烈单侧疼痛。
头痛：常伴有持续性头痛。
发热、全身乏力：作为感染相关的全身症状出现。
发热、恶心、呕吐、眩晕、意识混乱：可能出现在重症或伴有并发症的病例中。
“隐匿性”病例：少数病例几乎不伴有耳部症状，仅表现为外直肌麻痹和头痛⁷⁾。

临床所见

鼓膜膨隆、穿孔、分泌物：中耳炎相关表现。
同侧外直肌麻痹：表现为外展受限和内斜视。不完全型可能仅有此眼部表现。
乳突部压痛：提示存在乳突炎。
传导性听力损失：与中耳及乳突病变相关。
其他脑神经损害：罕见情况下可合并第VII、VIII、IX、X脑神经损害。

Q 即使没有耳部症状，是否也应怀疑Gradenigo综合征？

是的。有报道称，由于抗生素使用不充分，耳部症状轻微或消失后，锥体尖炎仍潜在进展，即“被掩盖”的病例⁷⁾。也有仅以外直肌麻痹发病的成人病例。诊断时需考虑到不完全型占50%以上。

3. 原因与风险因素

主要原因

Gradenigo综合征最常见的原因是未经治疗或治疗不充分的急性中耳炎（AOM）。感染从中耳经乳突气房和细胞通道波及锥体尖。罕见情况下也可由胆脂瘤、慢性骨髓炎、非感染性原因（淋巴瘤、肥厚性硬脑膜炎、硬膜外脓肿）引起。

主要致病菌如下所示。

致病菌	备注
铜绿假单胞菌	尖部炎最常见的致病菌⁴⁾
肺炎链球菌	儿童AOM的主要致病菌
A组溶血性链球菌（化脓性链球菌）	多见于儿童
流感嗜血杆菌	多见于儿童
金黄色葡萄球菌	包括MRSA
大肠杆菌	成人或免疫抑制患者
水痘-带状疱疹病毒	免疫抑制患者中的罕见原因¹⁾

风险因素

岩尖气化：正常颞骨中30%～33%存在气化的岩尖，成为感染扩散的途径^{5, 7)}。
胆脂瘤·慢性骨髓炎：伴有骨破坏的中耳疾病是直接感染扩散的途径。
糖尿病·免疫抑制状态·长期使用类固醇：由于易感染性，容易重症化¹⁾。
游泳史：增加铜绿假单胞菌性外耳道炎→外耳道炎→中耳炎→岩尖炎扩散的风险⁴⁾。
仅用局部抗菌药的不充分治疗：不使用口服抗菌药的不充分治疗是迁延化的原因³⁾。

4. 诊断与检查方法

诊断的基本方针

诊断以临床三联征为基础，但需注意不完全型多见。结合外展神经麻痹、面部疼痛、耳部症状中至少两项以及影像学上的锥体尖炎表现进行诊断（McLaren不完全型标准）⁶⁾。

影像学诊断

CT（颞骨）

骨破坏评估：检测锥体尖的骨破坏和软组织阴影。在评估气化和降低假阳性率方面有用。

局限性：仅当骨骼脱钙30%～50%时才能检测到破坏，可能漏诊早期病变⁵⁾。感染初期或使用抗生素后可能表现为接近正常的影像。

MRI（脑部及颞骨）

软组织评估：显示锥体尖病变呈T1低信号、T2高信号。在检测神经血管受累和颅内并发症方面优于CT⁵⁾。

DWI：扩散受限（高信号伴ADC降低）提示脓肿形成⁵⁾。

增强MRI：环形强化提示脓肿，Meckel腔周围硬膜增厚提示炎症波及三叉神经^{5, 6)}。海绵窦异常强化反映了外展神经障碍的机制。

实验室检查

耳漏培养：对确定病原菌和药敏试验至关重要。
血常规和炎症标志物：常见白细胞升高（中性粒细胞为主）、CRP升高、ESR升高。
腰椎穿刺：怀疑合并脑膜炎时进行。

鉴别诊断

肿瘤：脑膜瘤、浆细胞瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、神经鞘瘤、脊索瘤³⁾
耳部疾病：胆脂瘤、胆固醇肉芽肿、岩部渗出液
海绵窦血栓形成：中耳炎是原因之一，可表现为外展神经麻痹
Tolosa-Hunt综合征：海绵窦/眶上裂肉芽肿性炎症导致的外展神经麻痹
Lemierre综合征：颈内静脉的脓毒性血栓性静脉炎³⁾

5. 标准治疗方法

药物治疗（首选）

主要采用高剂量广谱抗菌药物的长期静脉给药。由于铜绿假单胞菌是岩尖炎最常见的致病菌，在选择抗菌药物时考虑覆盖铜绿假单胞菌非常重要⁴⁾。在获得培养结果前，应经验性选择覆盖铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌和革兰阳性菌的广谱抗菌药物。

报告的主要抗菌药物方案如下所示。

方案	主要覆盖范围	来源
万古霉素＋头孢曲松	MRSA＋革兰阴性菌	³⁾
头孢他啶＋头孢唑林	铜绿假单胞菌＋革兰阳性菌	⁴⁾
哌拉西林/他唑巴坦	铜绿假单胞菌＋广谱	²⁾
苄青霉素+克林霉素	链球菌类	⁵⁾
万古霉素+头孢吡肟	适用于免疫抑制患者	¹⁾

静脉抗菌药物疗程：通常给药2~6周后，转为口服抗菌药物^{3, 6)}。
转为口服后的治疗：多数病例继续服用阿莫西林克拉维酸或环丙沙星4周^{4, 5)}。
类固醇：用于减轻炎症和促进脑神经恢复³⁾。在合并颈内动脉狭窄的病例中，有报道联合使用脉冲类固醇和阿司匹林⁴⁾。
抗凝治疗：用于合并静脉窦血栓形成时，但证据有限^{2, 3)}。

Q 抗菌药物需要用药多长时间？

静脉注射抗菌药物2至6周后，通常转为口服抗菌药物^{3, 6)}。儿童治疗4至6周可望症状完全消失。影像学改善也是判断治疗结束的标准。

手术治疗

当药物治疗无效时，考虑手术治疗，如需要清除死骨的骨髓炎、脓肿形成。在适当时机决定手术对于避免永久性神经麻痹和死亡至关重要⁷⁾。

乳突切除术（mastoidectomy）：最常见的手术方式。耳后切口后，使用电钻和刮匙去除含气蜂房。
迷路下入路（infralabyrinthine approach）：识别耳蜗基底转下方的细胞通道，以颈内动脉前方、颈静脉球后方、耳蜗上方为边界进行暴露和引流。这是一种能够保留听力的手术方式⁷⁾。
锥体切除术（petrosectomy）：广泛切除颞骨锥体部病变组织的手术方式。
鼓膜切开术+通气管留置：用于排出中耳积液。

Q Gradenigo综合征在哪些情况下需要手术？

当单用抗生素治疗效果不佳、骨髓炎需要清除死骨、或确认有脓肿形成时，即为手术适应证。术式根据病变范围和听力保留需求，从乳突凿开术、迷路下入路、锥体切除术中选择⁷⁾。

6. 病理生理学·详细发病机制

感染播散途径

感染按中耳→乳突气房→岩尖的顺序播散。乳突气房富含血管性骨髓，易受感染，并通过含气细胞束到达岩尖。播散途径除直接浸润外，还可经圆窗、卵圆窗的迷路途径以及血源性、血栓性静脉炎途径。

岩尖的解剖与气化

岩尖位于内耳与斜坡之间。内耳道将其分为前部和后部，前部更易受累。气化程度存在个体差异，正常颞骨气化占33%，海绵样（骨髓填充）占60%，硬化占7%⁵⁾。具有气化岩尖的病例更容易形成感染播散途径。

外展神经受损机制

外展神经的路径如下：

起始于脑桥背侧的外展神经核。
经脑桥延髓沟进入蛛网膜下腔，沿斜坡上行。
Dorello管：在Gruber的岩蝶韧带下方的无骨纤维鞘内走行。此部位易因颅内压变动导致的牵拉而受损。
在海绵窦内靠近颈内动脉走行。
经眶上裂到达外直肌。

外展神经在Dorello管处仅由一层硬脑膜与岩尖相隔。同样，三叉神经节位于Meckel腔，紧邻岩尖外侧³⁾。岩尖的炎症或脓肿波及这些神经周围，导致外展神经麻痹和三叉神经痛。

不完全型多见的原因

抗菌药物的广泛使用部分抑制了炎症。这阻碍了炎症直接波及神经，导致经典三联征中部分症状不出现的不完全型占全部病例的50%以上⁷⁾。

7. 并发症与预后

并发症

如果Gradenigo综合征未得到治疗或病情加重，可能发生的主要并发症如下：

脑膜炎：最常见的颅内并发症。
横窦血栓形成/乙状窦血栓形成：可导致静脉性梗死和颅内压增高^{2, 3)}。
颅内、椎前、咽侧脓肿：需要手术引流。
感染扩散至海绵窦：导致多脑神经麻痹。
Vernet综合征：炎症波及颅底导致第IX、X、XI脑神经麻痹。
颈内动脉狭窄：岩尖周围炎症引起动脉壁炎性改变⁴⁾。
听力丧失：长期主要后遗症之一。
脑积水、硬膜外脓肿、硬膜下脓肿：见于重症病例。
死亡：未经治疗可能致死。

预后

Horache等人（2024）报告，儿童Gradenigo综合征治疗后4至6周症状和体征可完全消失³⁾。外展神经麻痹的恢复时间因报告而异，从1天到10天到数周不等^{2, 3, 5, 6)}。

大多数患者通过保守抗生素治疗可完全康复。部分患者神经功能可能无法完全恢复。长期主要后遗症为听力丧失。

未经治疗可能致命。适时诊断和开始治疗对预后影响重大。

8. 参考文献

Benavente K, et al. The risks of rejection vs. infection: Ramsay Hunt syndrome, Gradenigo syndrome, and varicella meningoencephalitis in a heart transplant patient. Eur Heart J Case Rep. 2023.
Li SB, et al. Incomplete Gradenigo Syndrome in a Patient With Mastoiditis and Lateral Sinus Thrombosis. J Neuro-Ophthalmol. 2023.
Horache K, et al. Insights into Gradenigo syndrome: Case presentation and review. Radiol Case Rep. 2024.
Tao BK, et al. Ceftazidime-Cefazolin Empiric Therapy for Pediatric Gradenigo Syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2025.
Quesada J, et al. An unusual case of acute otitis media resulting in Gradenigo syndrome: CT and MRI findings. Radiol Case Rep. 2021.
Bonavia L, Jackson J. Gradenigo Syndrome in a 14-Year-old Girl as a Consequence of Otitis Media With Effusion. J Neuro-Ophthalmol. 2022.
Chowdhary S, et al. ‘Masked’ petrous apicitis presenting with lateral rectus palsy. BMJ Case Rep. 2021.